Sladki pelin

Znanstvena imena: Artemisia annua L.
Običajna imena: Artemether, Artemisinin, Artemotil, Artesunate, Quinghao (kitajščina, kar pomeni 'iz zelene zelišč'), Sweet Annie, Sladka žajbelj, Pelin, Pelin




Zdravstveno pregledanoavtorja Drugs.com. Nazadnje posodobljeno 22. marca 2021.

Klinični pregled

Uporaba

Pregled medicinske literature potrjuje klinično učinkovitost artemisinina in njegovih derivatov proti vsem oblikam človeške malarije, zlasti Plasmodium falciparum. Druge poročane farmakološke aktivnosti vključujejo citotoksičnost proti rakavim celicam ter protibakterijsko in protiglivično delovanje.







Odmerjanje

malarija : Dokumentacija o kliničnem preskušanju in Svetovni zdravstveni organizaciji (WHO) vključuje peroralne in intravenske dozirne oblike artesunata. Parenteralni pripravki so na voljo za artemotil, topen v olju, in novo trženi artemotil. Na voljo so številni režimi odmerjanja, vendar je WHO nedavno odobril riamet (Coartem), lumefantrin 120 mg v kombinaciji z artemether 20 mg. Zdravljenje vključuje sprva dajanje 4 tablet, ponovitev odmerka v 8 urah in nato dvakrat na dan v naslednjih 2 dneh. Kombinacija se je izkazala za učinkovito, saj je poročana stopnja ozdravitve do 98 %.

Artritis : 150 mg dvakrat na dan izvlečka Artemisia annua so ocenili 12 tednov pri osteoartritisu.





Kontraindikacije

Izogibajte se uporabi pri ženskah v prvem trimesečju nosečnosti zaradi možne teratogenosti.

Nosečnost/dojenje

Izogibajte se uporabi. Derivati ​​artemisinina, zlasti artemeter, imajo toksičen učinek na zarodke, vendar v študijah na živalih na miših, podganah ali kuncih ni bila opisana teratogenost. Tako je potencial teratogenosti lahko omejen na zgodnjo nosečnost.





največji odmerek viagre na dan

Interakcije

Pri bolnikih se lahko pojavijo klinično pomembni učinki zaradi močne inhibicije encima citokroma P-450 1A2 (CYP1A2) z artemisininom. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je morda potrebna previdnost, ker so nekateri bolniki, ki so preizkušali artemether, razvili hipoglikemijo.

Neželeni učinki

Podatki iz kliničnih preskušanj dokumentirajo pritožbe GI, kot so bolečine v trebuhu, driska, slabost in bruhanje. Poročali so o pruritusu, urtikariji in izpuščaju, pa tudi o bolečinah in razvoju abscesa na mestu injiciranja. Srčno-žilne spremembe vključujejo bradikardijo in podaljšanje intervala QT. Presnovne spremembe vključujejo hipoglikemijo.





Toksikologija

Tveganje kumulativne nevrotoksičnosti lahko prepove profilaktično uporabo zdravil na osnovi artemisinina.

Znanstvena družina

  • Asteraceae (marjetica)

botanika

A. annua spada v družino Asteraceae in je enoletna rastlina, ki izvira iz Kitajske, ki jo običajno najdemo v severnih delih provinc Chahar in Suiyan kot del naravne vegetacije. Vendar pa rastlina zdaj raste v več državah, vključno z Argentino, Avstralijo, Bolgarijo, Francijo, Madžarsko, Italijo, Španijo in Združenimi državami. Razrezani listi zelišč merijo 2 do 5 cm v dolžino. Je enostebelna in ima izmenično veje, ki zrastejo več kot 2 m v višino. eno , dve , 3





Zgodovina

Zelišče A. annua se v medicini uporablja za zdravljenje vročine že več kot 2000 let in za zdravljenje malarije že več kot 1000 let na Kitajskem. Quinghao, kitajski izraz za rastlino, pomeni 'iz zelenega zelišča'. Trenutna izdaja Farmakopeja Ljudske republike Kitajske dokumentira terapevtsko uporabo A. annua za zdravljenje vročine in malarije. Zelišče je pripravljeno z vročo vodo po tradicionalni kitajski medicini. eno , dve

Najzgodnejši zapis o klinični uporabi zelišča sega vsaj 2000 let nazaj. Wu Shi Er Bing Fang (recepti za dvainpetdeset bolezni) , ki so ga leta 1973 odkrili iz grobnice Ma Wang Dui v mestu Changsha v Hunanu. V 4. stoletju je bila zdravilna uporaba zelišč za zvišano telesno temperaturo opisana v Kitajski priročnik receptov za nujno zdravljenje . eno

Artemisinin, najbolj raziskan derivat, in njegovi polsintetični derivati, arteeter, artemeter in artesunat, so bili klinično ocenjeni in so edino antimalarično zdravilo, na katerega klinična odpornost ni bila nikoli dokumentirana. Artemisinin je bil izoliran iz A. annua leta 1972, njegova struktura pa je bila razjasnjena leta 1979. Leta 2004 je Partnerstvo za zavrnitev malarije izdalo izjavo kot odgovor na odpornost proti malarijskim zdravilom, v kateri je priporočilo, da se politike zdravljenja malarije falciparum v vseh državah, ki se soočajo z odpornostjo na monoterapijo. mora biti kombinirana zdravljenja, po možnosti tista, ki vsebuje derivat artemisinina. 4 , 5 , 6

Kemija

Na zelišču so bile opravljene številne in obsežne fitokemične raziskave. Na splošno večina študij preučuje seskviterpin artemisinin in njegove derivate, arteeter, artemeter, artesunat in dihidroartemisinin. Iz velike količine literature bodo obravnavane le izbrane študije.

Iz A. annua je bilo izoliranih približno 38 amorfanskih in kadinanskih seskviterpenov. Večino zdravilnih sestavin rastline najdemo v listih, steblih, cvetovih in semenih. Seskviterpenski trioksan lakton, artemisinin, ki vsebuje peroksidni most, ki je bistven za njegovo zdravilno delovanje, je glavna učinkovina v A. annua. Dihidroartemizinin je reducirana oblika in aktivni presnovek artemizinina. Artesunat je v vodi topen hemisukcinatni derivat artemisinina. Artemeter je v lipidih topen metil eter derivat artemisinina in je bolj aktiven kot artemisinin. Arteeter je v lipidih topen etil eter derivat dihidroartemizinina. Nekateri drugi pomembni derivati ​​artemisinina vključujejo alfa-artelinsko kislino, arteanniun B in 4-(P-substituiran fenil)-4(R ali S)-(10 alfa ali beta-dihidroartemisininoksi) maslene kisline, ki so derivati ​​dihidroartemisinina, kot je tudi arteflen (sintetični derivat) in polsintetični artemisinin trioksani (C-10 spojine, substituirane z ogljikom in 10 deoksoartemisininov). eno , 7 , 8 , 9

Najvišjo koncentracijo artemisinina najdemo v njegovih listih pred cvetenjem. Koncentracije artemisinina iz divje artemizije se gibljejo od 0,01 % do 0,5 % (m/m). Etnofarmakološka študija je pokazala, da je mogoče 40 % artemisinina ekstrahirati iz nadzemnih delov rastline s preprostimi metodami priprave čaja. 5 , 10

Protivirusno delovanje je povezano s steroli sitosterolom in stigmaterolom A. annua. Eterično olje rastline je sestavljeno iz linalola, 1,8-cineola, p-cimena, tujona in kafre. Kamfor stimulira CŽS, medtem ko druga eterična olja povzročajo depresijo, zmanjšujejo spontano aktivnost in povečujejo hipnotično delovanje pentobarbitala. Lipidi in eterična olja se uporabljajo tudi v kozmetiki in parfumih za profilakso kože in za zdravljenje vnetij. enajst , 12 , 13

Poleg tega so v rastlini našli 17 metoksiliranih flavonov in 4 kumarine. Domneva se, da flavoni, kot so kasticin, krizoplenetin, krizosplenol-D in cirsilineol v A. annua, povečajo antimalarično aktivnost artemisinina. 14

Uporaba in farmakologija

Dokazano je klinično učinkovitost artemisinina in njegovih derivatov proti vsem oblikam humane malarije, zlasti Plasmodium falciparum. Objavljenih je bilo na stotine študij, večina iz Azije in Afrike, vendar bodo obravnavane le izbrane raziskave o tej učinkovitosti, vključno z uporabo proti nezapleteni in zapleteni malariji. Farmakoekonomske študije podpirajo stroškovno učinkovitost kombinacij na osnovi artemisinina v boju proti malariji v državah v razvoju. petnajst

Druga prijavljena farmakološka aktivnost vključuje citotoksično aktivnost proti rakavim celicam, zaviranje rasti gram-pozitivne bakterije Enterococcus hirae z eteričnim oljem in zaviranje rasti več fitopatogenih gliv z izvlečki. 16 , 17

malarija

Artemisinin in njegovi derivati ​​so strupeni za malarijske parazite v nanomolarnih koncentracijah, kar povzroča specifične strukturne spremembe membrane v fazi eritrocitov, ki parazita ubijejo. Na splošno mehanizem delovanja vključuje 2 koraka: aktivacijo, ki ji sledi alkilacija. Železo aktivira artemisinin v prosti radikal z cepljenjem, ki ga posreduje železo. Drugi korak, alkilacija, vključuje tvorbo kovalentnih vezi med prostimi radikali, pridobljenimi iz artemisinina, in malaričnimi beljakovinami. eno , dve , 7 , 18

Cerebralna malarija

Klinični podatki

V randomiziranem, nezaslepljenem preskušanju so preučevali učinkovitost intramuskularnega (IM) artemetra (3,2 mg/kg polnilni odmerek 1. dan, ki mu je sledil 1,6 mg/kg 2. do 4. dan) ali kinina (20 mg/kg polnilni odmerek 1. dan, sledi 10 mg/kg vsakih 12 ur 4 dni) pri 576 otrocih, starih od 1 do 9 let, s cerebralno malarijo. Primarne končne točke študije so bile smrtnost in preostale nevrološke posledice v sušnem obdobju bolezni. Sekundarne končne točke so bile stopnje odstranitve parazitov in vročine, čas do okrevanja po komi in nevrološke posledice ob odpustu in 1 mesec po sprejemu. Stopnja umrljivosti je bila 20,5 % za artemeter in 21,5 % za kinin. Preostale nevrološke posledice po približno 5 mesecih so bile 3,3 % za artemeter in 5,3 % za kinin. Celoten čas čiščenja parazita je bil 48 ur v skupini, ki je prejemala artemeter, in 60 ur v skupini s kininom ( P <0.001). Resolution of fever was 30 hours for artemether-treated patients and 33 hours for quinine-treated patients. Time to recovery from coma was 26 hours in the artemether group and 20 hours in the quinine group ( P = 0,046). V času odpusta so bile nevrološke posledice prisotne pri 21 % bolnikov, zdravljenih z artemeterjem, in 25 % pri bolnikih, zdravljenih s kininom, po 1 mesecu pa 8 % oziroma 10 %. Neželeni učinki, o katerih so poročali, so vključevali razvoj abscesa pri 1 bolniku v skupini, ki je prejemala artemeter, in pri 5 bolnikih v skupini, ki je prejemala kinin, ter pri 1 urtikarijskem izpuščaju v skupini, ki je prejemala kinin. 19

Huda malarija

Klinični podatki

Eno odprto, seznanjeno, randomizirano preskušanje je preučilo učinkovitost artemetra v primerjavi s klorokinom pri zdravljenju zmerne in hude malarije. Trideset otrok (starih od 2 do 12 let) z zmerno malarijo je prejelo bodisi IM artemeter (4 mg/kg polnilni odmerek, nato 2 mg/kg vsakih 24 ur) ali IM klorokin (3,5 mg/kg vsake 4 ure). Primarne končne točke so vključevale vročino in čase odstranjevanja parazitov. Čas odstranitve vročine je bil 19,3 ure za artemeter in 10,7 ure za klorokin; Čas čiščenja parazitov je bil 36,7 ure za artemeter in 48,4 ure za klorokin. V drugem delu študije je 43 otrok s hudo malarijo prejelo enak režim odmerjanja artemetra ali kinina. Čas izginotja vročine je bil 30 ur za obe zdravljeni skupini. Čas čiščenja parazitov je bil 48 ur za artemeter in 54 ur za klorokin. Čas razrešitve kome je bil 16 ur za artemeter in 18 ur za klorokin. dvajset

Randomizirana, dvojno slepa študija s 560 odraslimi je preučevala učinkovitost artemetra v primerjavi s kininom pri zdravljenju hude malarije. Režimi odmerjanja so bili najmanj 72 ur: 276 bolnikov je prejemalo polnilni odmerek IM artemether 4 mg/kg, ki mu je sledil 2 mg/kg vsakih 8 ur in 284 bolnikov, ki so prejemali IM kinin 20 mg/kg, ki mu je sledilo 10 mg/kg vsakih 8 ur. Primarni končni točki so vključevali zvišano telesno temperaturo in stopnje izginotja parazitov ter okrevanje po komi. Čas razrešitve vročine je bil 127 ur za artemeter in 90 ur za kinin. Čas čiščenja parazitov je bil 72 ur za artemeter in 90 ur za kinin. Okrevanje iz kome je bilo 66 ur za artemeter in 48 ur za kinin. Neželeni učinki so vključevali kulturo negativno piurijo v skupini, ki je prejemala artemeter, in hipoglikemijo v skupini s kininom. Celotna stopnja umrljivosti je bila 15 % in ni bilo pomembne razlike v umrljivosti med skupinami. enaindvajset

Glede na rezultate študije, opravljene na Tajskem, sta lahko artemeter in artesunat učinkovita pri zdravljenju malarije, odporne na več zdravil. Sto dvajset moških je bilo randomiziranih tako, da so prejeli bodisi enkratni peroralni odmerek 300 mg artemetra, ki mu je sledil peroralni odmerek meflokina 750 mg v 24 urah in 500 mg po 30 urah ali enkratni peroralni odmerek artesunata 300 mg, ki mu je sledil enak režim odmerjanja. meflokina. Meritve rezultatov so vključevale zvišano telesno temperaturo in stopnje očiščenja parazitov ter splošno stopnjo ozdravitve. V 24 urah je bil očistek povišane telesne temperature 62 % pri bolnikih, zdravljenih z artemetrom, v primerjavi s 77 % pri bolnikih, zdravljenih z artesunatom. V 24 urah je bil očistek parazitov 91 % pri bolnikih, zdravljenih z artemetrom, v primerjavi z 93 % pri bolnikih, zdravljenih z artesunatom. Stopnje ozdravitve so bile 98 % za skupino z artemetrom in 97 % za skupino z artesunatom. Neželeni učinki so bili podobni pri obeh terapevtskih režimih in so vključevali izgubo apetita, slabost in bruhanje. 22

Nezapletena malarija

Klinični podatki

V randomiziranem preskušanju so primerjali učinkovitost peroralnega artemetra in peroralnega meflokina pri 46 odraslih moških (starih od 15 do 50 let) z diagnozo akutne nezapletene malarije. Režimi odmerjanja so vključevali 12 bolnikov, ki so prejemali meflokin (skupni dnevni odmerek 1250 mg), in 34 bolnikov, ki so prejemali artemeter (skupni dnevni odmerek 700 mg) 5 dni. Ker je stopnja ozdravitve meflokina dobro dokumentirana, je bilo več bolnikov randomiziranih v skupino, ki je prejemala artemeter. Primarne končne točke preskušanja so vključevale zvišano telesno temperaturo in čas odstranjevanja parazitov ter stopnjo ozdravitve. Čas odstranitve vročine je bil 30 ur za artemeter in 27 ur za meflokin. Povprečni čas čiščenja parazitov je bil 34 ur za artemeter in 54 ur za meflokin. Stopnja ozdravitve po 28 dneh je bila 97 % za artemeter in 73 % za meflokin. Neželeni učinki so bili podobni za 2 terapevtska režima in so vključevali bolečine v trebuhu, bradikardijo, drisko, omotico in slabost. 23

V randomiziranem, dvojno slepem, kontroliranem preskušanju učinkovitosti so primerjali CGP56697 (kombinacija artemetra in benflumetola) s pirimetaminom/sulfadoksinom (P/S) pri zdravljenju 287 otrok (starih od 1 do 5 let) z diagnozo nezapletene malarije. Preskušanje je potekalo v Gambiji v dveh centrih. V skladu s smernicami gambijske vlade je 144 otrok prejelo 1 tableto CGP56697 (artemeter 20 mg in benflumetol 120 mg) pri 0, 8, 24 in 48 urah, če so tehtali manj kot 33 funtov ali 2 tableti pri 0, 8, 24 in 48 ur, če so tehtali 33 funtov ali več, in 143 otrok je prejelo polovico tablete P/S (pirimetamin 12,5 mg in sulfadoksin 250 mg) enkrat, če so tehtali manj kot 33 funtov, in 1 tableto enkrat, če so tehtali 33 funtov. ali več. Primarna končna točka preskušanja je bilo število otrok brez zaznavne P. falciparum do 4. dneva. Sekundarne končne točke so bili časi odstranjevanja parazitov, stopnja ozdravitve 15. dneva in število ponavljajočih se epizod malarije v 29 dneh. Tri dni po zdravljenju je bilo 133 (100 %) evalviranih bolnikov v skupini CGP56697 in 128 (93 %) evalviranih otrok v skupini P/S brez parazitov. Stopnja ozdravitve 15. dne je bila 93 % za CGP56697 in 98 % za P/S. V 29 dneh se je 20 bolnikov, zdravljenih s CGP56697, in 1 bolnik iz skupine, zdravljene s P/S, vrnilo z drugo epizodo malarije. Neželeni učinki so bili podobni za 2 terapevtska režima. 24

kaj fantje čutijo med spolnim odnosom

Drugo randomizirano, odprto klinično preskušanje je preučilo učinkovitost 3 peroralnih kombinacij proti malariji pri 330 bolnikih (povprečna starost: 15 let) z diagnozo nezapletene malarije. Bolnike so ocenjevali v 42 dneh in jih randomizirali, da so prejemali klorokin plus sulfadoksin-pirimetamin (CQ + SP, n = 110), artesunat plus meflokin (MAS3, n = 110) ali artemeter-lumefantrin (LAM3, n = 110). Primarna končna točka preskušanja je bila 42-dnevna stopnja ozdravitve. Sekundarne končne točke preskušanja so vključevale stopnje odstranitve parazitov in vročine. 42-dnevne stopnje ozdravitve so bile 93%, 100% in 97% pri bolnikih, ki so prejemali CQ + SP, MAS3 oziroma LAM3. Stopnje očistka parazitov so bile približno 3, 2 in 2 dni pri bolnikih, ki so prejemali CQ + SP, MAS3 oziroma LAM3. Povprečni čas odstranitve zvišane telesne temperature je bil 40, 25 in 23 ur za bolnike, ki so prejemali CQ + SP, MAS3 oziroma LAM3. Neželeni učinki, povezani z zdravili, so bili podobni med terapevtskimi režimi. 25

Učinkovitost 3 kombinacij proti malariji je bila ocenjena v 4 okrožjih v Ugandi pri skupno 2.061 bolnikih, mlajših od 5 let, z diagnozo nezapletene malarije, v enkratnem slepem, randomiziranem kliničnem preskušanju. Bolnike so ocenjevali približno 1 mesec in prejemali klorokin plus sulfadoksin-pirimetamin (CQ + SP, n = 677), amodiakin plus sulfadoksin-pirimetamin (AQ + SP, n = 690) ali amodiakin plus artesunat (AQ + AS, n 694). Primarna končna točka preskušanja je bila stopnja ozdravitve po 28 dneh. Vsi 3 režimi so se izkazali za neučinkovite, morda zaradi visoke endemičnosti malarije v tej regiji Afrike. 26

Dejavnost proti raku

Endoperoksidni most je potreben za protirakavo delovanje artemisinina in njegovih derivatov s tvorbo prostega radikala, ki povzroča molekularne poškodbe in celično smrt.

In vitro podatki

Od 9 terpenoidov in flavonoidov iz pelina je samo artemisinin pokazal citotoksičnost proti človeškim tumorskim celičnim linijam P-388, A-549, HT-29, MCF-7 in KB. eno , 27

Artemisinin je z IC zaviral rast Ehrlich ascitesa in tumorskih celic HeLapetdeset0,98 mcmol/L, za razliko od deoksiartemisinina, ki nima endoperoksidnega mostu. 28

Dimeri dihidroartemizinina so bili citotoksični za Ehrlich ascites in tumorske celice HeLa, kot tudi za normalne matične celice mišjega kostnega mozga. Endoperoksidni most in etrska povezava sta imela vlogo pri citotoksičnosti. Derivati ​​artemisinina so bili podvrženi 60-celičnemu presejalnemu programu Nacionalnega inštituta za raka. 29

Derivati ​​artemisinina so lahko učinkoviti pri zdravljenju raka, ki prekomerno izraža transferinske receptorje. Ta mehanizem delovanja vključuje dotok železa v tumorske celice, ki nato povzroči nastanek prostih radikalov iz artemisinina, ki povzročajo molekularne poškodbe, ki vodijo do celične smrti. Kombinacija dihidroartemizinina in halotransferina je povzročila hitro celično smrt v celični liniji človeške levkemije z majhnim učinkom na normalne celice. V primerjavi s kontrolami je dihidroartemisinin 200 mcmol zmanjšal rast limfocitov MOLT-4 za 50 % v 8 urah. Celična smrt je dosegla 100 % v 8 urah, ko so bile celice izpostavljene kombinaciji dihidroartemizinina 200 mcmol in halotransferina 12 mcmol. Dihidroartemisinin sam in v kombinaciji s halotransferinom je imel podoben učinek na limfocite ali normalne celice, vendar dodatek halotransferina ni povečal celične smrti v normalnih celicah. 30

Artesunat, polsintetični derivat artemisinina, je povzročil apoptozo v endotelijskih celicah človeške popkovine. Prekomerna ekspresija proteina bcl-2 ščiti celice pred apotozo, medtem ko aktivacija Baxa poganja apoptozo. Artesunat je aktiviral Bax, kar je povzročilo celično apoptozo in zaviralo izražanje proteina bcl-2 na način, ki je odvisen od koncentracije in odmerka. 31

Podatki o živalih

Peroralno dajanje železovega sulfata je povečalo citotoksičnost dihidroartemisinina pri fibrosarkomu pri podganah. Tkivo fibrosarkoma je bilo implantirano v desni bok 50 samic podgan Fisher. Osem dni po implantaciji so bile podgane randomizirane, da so prejele 1 od 4 zdravljenja: (1) železov sulfat 20 mg/kg v destilirani vodi plus dihidroartemizinin 2 mg/kg v arašidovem olju; (2) destilirana voda in dihidroartemizinin; (3) železov sulfat v destilirani vodi in arašidovo olje; (4) destilirana voda in arašidovo olje. Telesno težo in velikost tumorja so merili vsak dan 11 dni. Najprej smo dali železov sulfat, nato pa 6 ur kasneje dihidroartemizinin. 4. dan je bilo zdravljenje povečano na 5 mg/kg dihidroartemizinina, dokler se zdravljenje ni končalo 10. dan. Kombinacija dihidroartemizinina z železovim sulfatom je zmanjšala velikost tumorja za 30 % ( P <0.025). 4

Učinkovitost artemisinina pri preprečevanju razvoja raka dojke so 40 tednov preučevali pri podganah, zdravljenih z enkratnim peroralnim odmerkom (50 mg/kg) 7,12-dimetilbenz[a]antracena (DMBA). Poskusna skupina (n = 12) podgan je bila hranjena s hrano za podgane v prahu, ki je vsebovala 0,02 % artemisinina, kontrolna skupina (n = 22) pa je prejemala navadno hrano v prahu. Artemisinin odložen ( P <0.002), and in some rats prevented (57% of artemisinin-fed versus 96% of the controls, P <0.01), breast cancer development. In the artemisinin-fed rats that developed a tumor, tumor size was smaller ( P <0.05), and there was a longer duration of time for tumor development (29.4 vs 15.3 weeks) when compared with controls. 32

Artritis

Podatki o živalih

Študije in vitro kažejo na protivnetni učinek na Artemisia annua. 33 , 3. 4

Klinični podatki

Učinek 150 in 300 mg ekstrakta Artemisia annua (dajanega dvakrat na dan 12 tednov) na bolečino, togost in funkcionalne omejitve pri osteoartritisu kolka ali kolena so ovrednotili v kliničnem preskušanju (n= 42). Dokazano je bilo izboljšanje bolečine in togosti (povprečna sprememba rezultatov WOMAC po 12 tednih v primerjavi s placebom, -12,2; standardna deviacija, [SD] 13,84; P =0,0159; povprečna sprememba vizualne analogne skale −21,4 mm; SD 23,48 mm; P =0,0082). 3. 4

Odmerjanje

malarija

Klinično preskušanje in dokumentacija WHO podpirata učinkovitost peroralnih in IV dozirnih oblik artesunata za malarijo. Parenteralni pripravki so na voljo za artemotil, topen v olju, in novo trženi artemotil. Na voljo so številni režimi odmerjanja, vendar je WHO odobrila riamet (Coartem), kombinacijo 120 mg lumefantrina in 20 mg artemetra. Zdravljenje vključuje sprva dajanje 4 tablet, ponovitev odmerka v 8 urah in nato dvakrat na dan v naslednjih 2 dneh. Učinkovitost kombinacije je bila dokazana s stopnjami ozdravitve do 98 %. 35

Artritis

150 mg dvakrat na dan ekstrakta Artemisia annua so ocenili 12 tednov pri osteoartritisu. 3. 4

Nosečnost/dojenje

Derivati ​​artemisinina, zlasti artemeter, imajo toksičen učinek na zarodke, vendar v študijah na živalih na miših, podganah ali kuncih ni bila opisana teratogenost. Tako je lahko teratogenost omejena na zgodnjo nosečnost. Pri otrocih mater, zdravljenih z artemisininom ali artemetrom v drugem ali tretjem trimesečju nosečnosti, niso ugotovili nobenih nepravilnosti. V poročilu iz leta 2004 je bilo 28 nosečnic iz vzhodnega Sudana zdravljenih z IM artemetherjem in 1 perinatalna smrt je bila dokumentirana po prezgodnjem porodu. Preostale ženske so rodile donošene zdrave dojenčke. V drugem primeru so 4 naključne nosečnosti izpostavljene artemetru/lumefantrinu in 2 dihidroartemisininu/piperakinu povzročile ugodne izide nosečnosti. Na Tajskem je 81 žensk v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti prejelo 3 dni artesunata/atovakona/progvanila, pri novorojenčkih ali v njihovi rasti in razvoju, ki so jih preučevali v 12 mesecih, niso opazili. dve , 6 , 7 , 36

Interakcije

Zdravila proti malariji: Artemether lahko poveča škodljiv/toksični učinek antimalaričnih zdravil. Izogibajte se kombiniranju. 37

Antipsihotiki (fenotiazini): Antimalarična zdravila lahko povečajo serumsko koncentracijo antipsihotikov (fenotiazinov). Nadzorna terapija. 38

ARIPiprazol: Induktorji CYP3A4 lahko zmanjšajo koncentracijo ARIPiprazola v serumu. Razmislite o spremembi terapije. 39 , 40 , 41

Axitinib: Induktorji CYP3A4 (šibko do zmerno učinkoviti) lahko zmanjšajo koncentracijo aksitiniba v serumu. Izogibajte se kombiniranju. 42

Kontracepcijska sredstva (estrogeni): Artemether lahko zmanjša serumsko koncentracijo kontracepcijskih sredstev (estrogenov). Razmislite o spremembi terapije. 37

Kontracepcijska sredstva (progestini): Artemether lahko zmanjša serumsko koncentracijo kontracepcijskih sredstev (progestinov). Razmislite o spremembi terapije. 37

Dapson (sistemski): Antimalarična zdravila lahko povečajo škodljiv/toksični učinek dapsona (sistemskega). Natančneje, sočasna uporaba antimalaričnih zdravil z dapsonom lahko poveča tveganje za hemolitične reakcije. Dapson (sistemski) lahko poveča škodljiv/toksični učinek antimalaričnih zdravil. Natančneje, sočasna uporaba dapsona in antimalaričnih zdravil lahko poveča tveganje za hemolitične reakcije. Razmislite o spremembi terapije. 43 , 44 , Štiri, pet , 46

Dapson (topikal): Antimalarična zdravila lahko povečajo škodljiv/toksični učinek dapsona (topikalnega). Zlasti se lahko poveča tveganje za hemolitične reakcije. Razmislite o spremembi terapije. 43 , 47 , 48

Grenivkin sok: lahko poveča serumsko koncentracijo Artemether. Nadzorna terapija. 37 , 49 , petdeset , 51

Zdravila, ki podaljšujejo QTc z največjim tveganjem: lahko poveča učinek podaljševanja QTc pri drugih zdravilih, ki podaljšujejo QTc z največjim tveganjem. Izogibajte se kombiniranju. 52 , 53 , 54 , 55 , 56

Ivabradin: lahko poveča učinek učinkovin, ki podaljšujejo QTc z največjim tveganjem. Izogibajte se kombiniranju. 57

Lumefantrin: Antimalarična zdravila lahko povečajo škodljive/toksične učinke lumefantrina. Izogibajte se kombiniranju. 37 , 58

Mifepriston: lahko poveča učinek učinkovin, ki podaljšujejo QTc z največjim tveganjem. Izogibajte se kombiniranju. 59 , 60

Zdravila, ki podaljšujejo QTc z zmernim tveganjem: Zdravila, ki podaljšujejo QTc z zmernim tveganjem, lahko povečajo učinek zdravil, ki podaljšujejo QTc z največjim tveganjem. Izogibajte se kombiniranju. 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 61

Zdravila, ki podaljšujejo QTc (nedoločeno tveganje in spreminjanje tveganja): Sredstva, ki podaljšujejo QTc (nedoločeno tveganje in spreminjanje tveganja) lahko povečajo učinek učinkovin, ki podaljšujejo QTc z največjim tveganjem. Razmislite o spremembi terapije. 52 , 53 , 54 , 55 , 56

Saksagliptin: Induktorji CYP3A4 lahko zmanjšajo koncentracijo saksagliptina v serumu. Nadzorna terapija. 62

Neželeni učinki

Podatki iz kliničnega preskušanja dokumentirajo pritožbe GI, kot so bolečine v trebuhu, driska, slabost in bruhanje. Poročali so o pruritusu, izpuščaju in urtikariji ter o bolečinah in razvoju abscesa na mestu injiciranja. Srčno-žilne spremembe vključujejo bradikardijo in podaljšanje intervala QT. Presnovne spremembe vključujejo hipoglikemijo. 63

Podatki, zbrani med letoma 2004 in 2013 med 8 ameriškimi centri v Mreži za poškodbe jeter, ki jih povzročajo zdravila, so razkrili, da je bilo 15,5 % (130) primerov hepatotoksičnosti posledica zelišč in prehranskih dopolnil, medtem ko je bilo 85 % (709) povezanih z zdravili. Od 130 povezanih primerov poškodb jeter, povezanih z dodatki, je bilo 65 % posledica prehranskih dopolnil, ki niso bodibilding, in so se najpogosteje pojavili pri Hispano/Latinosih v primerjavi z ne-Hispanskimi belci in ne-Hispanskimi črnci. Presaditev jeter je bila pogostejša tudi pri toksičnosti dodatkov, ki niso za bodybuilding (13 %) kot pri običajnih zdravilih (3 %) ( P <0.001). Overall, the number of severe liver injury cases was significantly higher from supplements than conventional medications ( P =0,02). Od 217 dopolnilnih izdelkov, ki so vpleteni v poškodbo jeter, je bil sladki pelin med 22 % (116) izdelkov z eno sestavino. 64

kako do erekcije brez viagre

Toksikologija

Tveganje kumulativne nevrotoksičnosti lahko prepove profilaktično uporabo zdravil na osnovi artemisinina. Študije na živalih pri podganah in psih, ki so uporabljale 5- do 7-kratni običajni odmerek artemetra ali arteetra, so povzročile visoko stopnjo smrtnosti zaradi nevrotoksičnosti za jedra malih možganov in možganskega debla. Vendar primati niso bili tako dovzetni za nevrotoksičnost. Nevropatološke študije so odkrile tudi poškodbe slušnih in vestibularnih jeder. Dihidroartemisinin je bila najbolj strupena preizkušena spojina, medtem ko sta bila artelinska kislina in artemisinin najmanj strupena. eno , dve

Reference

1. Dhingra V, Vishweshwar RK, Lakshmi NM. Trenutni status artemisinina in njegovih derivatov kot antimalaričnih zdravil. Life Sci . 2000;66:279-300.10665980 2. van Agtmael MA, Eggelte TA, van Boxtel CJ. Artemisininska zdravila pri zdravljenju malarije: od zdravilne rastline do registriranih zdravil. Trendi Pharmacol Sci . 1999;20:199-205.10354615 3. Artemisia annua . USDA, NRCS. 2017. The PLANTS Database (http://plants.usda.gov, marec 2017). National Plant Data Team, Greensboro, NC 27401-4901 ZDA. Dostopano marca 2017. 4. Moore JC, Lai H, Li JR, et al. Peroralno dajanje dihidroartemizinina in železovega sulfata je upočasnilo rast implantiranega fibrosarkoma pri podganah. Rak Lett . 1995; 98: 83-87.8529210 5. Mueller MS, Karhagomba IB, Hirt HM, Wemakor E. Potencial Artemisia annua L. kot lokalno pridelano zdravilo za malarijo v tropih: kmetijski, kemični in klinični vidiki. J Ethnopharmacol . 2000;73:487-493.11091003 6. Ashley EA, White NJ. Kombinacije na osnovi artemisinina. Curr Opin Infect Dis . 2005;18:531-536.16258328 7. Balint GA. Artemisinin in njegovi derivati: pomemben nov razred antimalaričnih zdravil. Pharmacol Ther . 2001;90:261-265.11578659 8. Brown GD, Liang GY, Sy LK. Terpenoidi iz semen Artemisia annua . fitokemija . 2003;64:303-323.12946429 9. Sy LK, Brown G. Trije seskviterpeni iz Artemisia annua . fitokemija . 1998; 48: 1207-1211. 10. Laughlin JC. Kmetijska proizvodnja artemisinina - pregled. Trans R Soc Trop Med Hyg . 1994;88 Suppl 1:S21-22.8053017 11. Khan M, Jain D, Bhakuni R, Zaim M, Thakur R. Pojav nekaterih protivirusnih sterolov v Artemisia annua . Plant Sci . 1991;75:161-165.2035765 12. Perazzo FF, Carvalho JC, Carvalho JE, Rehder VL. Osrednje lastnosti eteričnega olja in izvlečka surovega etanola iz nadzemnih delov Artemisia annua L. Pharmacol Res . 2003;48:497-502.12967596 13. Ulchenko N, Khushbaktova Z, Bekker N, Kidisyuk E, Syrov V, Glushenkova A. Lipidi iz cvetov in listov Artemisia annua in njihovo biološko aktivnost. Chem Nat Comp . 2005;41:280-284. 14. Yang SL, Roberts M, ONeill M, Bucar F, Phillipson J. Flavonoidi in kromeni iz Artemisia annua . fitokemija . 1995; 38: 255-257. 15. Morel CM, Lauer JA, Evans DB. Analiza stroškovne učinkovitosti strategij za boj proti malariji v državah v razvoju. BMJ . 2005;331:1299. Napaka v: BMJ . 2006;332:151. 16. Juteau F, Masotti V, Bessiere JM, Dherbomez M, Viano J. Antibakterijske in antioksidativne aktivnosti Artemisia annua eterično olje. Fitoterapija . 2002;73:532-535.12385883 17. Liu CH, Zou WX, Lu H, Tan RX. Protiglivična aktivnost Artemisia annua endofitne kulture proti fitopatogenim glivam. J Biotechnol . 2001;88:277-28211434973 18. Noori S, Naderi GA, Hassan ZM, Habibi Z, Bathaie SZ, Hashemi SM. Imunosupresivna aktivnost molekule, izolirane iz Artemisia annua na DTH odzive v primerjavi s ciklosporinom A. Int Immunopharmacol . 2004;4:1301-1306.15313428 19. van Hensbroek MB, Onyiorah E, Jaffar S, et al. Preskušanje artemetra ali kinina pri otrocih s cerebralno malarijo. N Engl J Med . 1996;335:69-75.8649492 20. White NJ, Waller D, Crawley J, et al. Primerjava artemetra in klorokina za hudo malarijo pri gambijskih otrocih. Lancet . 1992;339:317-321.1346408 21. Tran TH, Day NP, Nguyen HP, et al. Kontrolirano preskušanje artemetra ali kinina pri odraslih Vietnamcev s hudo malarijo falciparum. N Engl J Med . 1996;335:76-83.8649493 22. Bunnag D, Kanda T, Karbwang J, Thimasarn K, Pungpak S, Harinasuta T. Artemether ali artesunate, ki mu sledi meflokin kot možno zdravljenje falciparum malarije, odporne na več zdravil. Trans R Soc Trop Med Hyg . 1996; 90: 415-417.8882193 23. Karbwang J, Bangchang KN, Thanavibul A, Bunnag D, Chongsuphajaisiddhi T, Harinasuta T. Primerjava peroralnega artemetra in meflokina pri akutni nezapleteni malariji falciparum. Lancet . 21;340:1245-1248. 24. von Seidlein L, Bojang K, Jones P, et al. Randomizirano kontrolirano preskušanje artemetra/benflumetola, novega antimalarika in pirimetamina/sulfadoksina pri zdravljenju nezapletene malarije falciparum pri afriških otrocih. Am J Trop Med Hyg . 1998;58:638-644.9598454 25. Mayxay M, Khanthavong M, Lindegardh N, et al. Naključna primerjava klorokina plus sulfadoksin-pirimetamin proti artesunatu plus meflokinu proti artemeter-lumefantrin pri zdravljenju nezapletene malarije falciparum v Ljudski demokratični republiki Lao. Clin Infect Dis . 2004;39:1139-1147.15486837 26. Yeka A, Banek K, Bakyaita N, et al. Kombinirano zdravljenje z artemisininom v primerjavi z neartemisininom za nezapleteno malarijo: randomizirana klinična preskušanja s štirih lokacij v Ugandi. PLoS Med . 2005;2:e190.16033307 27. Zheng GQ. Citotoksični terpenoidi in flavonoidi iz Artemisia annua . Med rastlina . 1994;60:54-75.8134418 28. Beekman AC, Barentsen AR, Woerdenbag HJ, et al. Od stereokemije odvisna citotoksičnost nekaterih derivatov artemisinina. J Nat Prod . 1997;60:325-330.9134741 29. Beekman AC, Wierenga PK, Woerdenbag HJ, et al. Seskviterpenski laktoni, pridobljeni iz artemisinina, kot potencialne protitumorske spojine: citotoksično delovanje proti kostnemu mozgu in tumorskim celicam. Med rastlina . 1998;64:615-619.9810267 30. Lai H, Singh NP. Selektivna citotoksičnost rakavih celic zaradi izpostavljenosti dihidroartemisininu in holotransferinu. Rak Lett . 1995; 91:41-46. 31. Wu GD, Zhou HJ, Wu XH. Apoptoza endotelijskih celic človeške popkovine, inducirana z artesunatom. Vascul Pharmacol . 2004;41:205-212.15653096 32. Lai H, Singh NP. Oralni artemisinin preprečuje in upočasni razvoj raka dojke, ki ga povzroča 7,12-dimetilbenz[a]antracen (DMBA) pri podganah. Rak Lett . 2006;231:43-48. 33. Hunt S, Yoshida M, Davis CE, Greenhill NS, Davis PF. Izvleček zdravilne rastline Artemisia annua modulira proizvodnjo vnetnih markerjev v aktiviranih nevtrofilcih. J Inflamm Res . 2015;8:9-14.25609991 34. Stebbings S, Beattie E, McNamara D, Hunt S. Pilotno randomizirano, s placebom kontrolirano klinično preskušanje za raziskovanje učinkovitosti in varnosti izvlečka Artemisia annua, danega za 12 tednov bolečine, , togost in funkcionalna omejitev, povezana z osteoartritisom kolka in kolena. Clin Reumatol. julij 2016;35(7):1829-36. doi: 10.1007/s10067-015-3110-z. PubMed PMID: 26631103.26631103 35. Svetovna zdravstvena organizacija. Kombinirana terapija z antimalaričnimi zdravili. Poročilo o tehničnem posvetovanju SZO. 4.-5. april 2001 . WHO/CDS/RBM/2001.35.http://www.who.int/malaria/cmc_upload/0/000/015/082/use_of_anitmalarials2.pdf 36. Svetovna zdravstvena organizacija. Ocena varnosti spojin artemisinina v nosečnosti . WHO/CDS/MAL/2003.1094, WHO/RBM/TDR/Artemisinin/03.1.2003. http://www.who.int/malaria/CMC_upload/0/000/016/323/artemisinin_pregnancy.pdf 37. Coartem [vložek pakiranja]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; April 2009. 38. Makanjuola RO, Dixon PA in Oforah E. Učinki antimalaričnih sredstev na plazemske ravni klorpromazina in njegovih metabolitov pri bolnikih s shizofrenijo. Trop Geogr Med . 1988;40:31-33.3381314 39. Citrome L, Macher Jean-Paul, Salazar D, et al. Farmakokinetika aripiprazola in sočasne uporabe karbamazepina. J Clin Psychopharm . 2007;27(3):279-283.17502775 40. Nakamura A, Mihara K, Nagai G, et al. farmakokinetične in farmakodinamične interakcije med karbamazepinom in aripiprazolom pri bolnikih s shizofrenijo. Ther Drug Monit . 2009;31(5):575-578.19701114 41. Abilify [vložek paketa]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; februar 2011. 42. Pithavala YK, Tortorici M, Toh M, et al. Vpliv rifampina na farmakokinetiko aksitiniba (AG-013736) pri zdravih prostovoljcih na Japonskem in Kavkazu. Farmakokinetika proti raku . 2010;65(3):563-570.19603168 43. Dapsone [vložek pakiranja]. Princeton, NJ: Jacobus Pharmaceutical Co, Inc; junij 1997. 44. Premji Z, Umeh RE, Owusu-Agyei S, et al. Klorprogvanil-dapson-artesunat proti artemeter-lumefantrin: randomizirano, dvojno slepo preskušanje faze III pri afriških otrocih in mladostnikih z nezapletenimi Plasmodium falciparum malarija. PLOS ONE . 2009;4(8):e6682.19690618 45. Alloueche A, Bailey W, Barton S, et al. Primerjava klorprogvanila-dapsona s sulfadoksin-pirimetaminom za zdravljenje nezapletene malarije falciparum pri majhnih afriških otrocih: dvojno slepo randomizirano kontrolirano preskušanje. Lancet . 2004;363(9424):1843-1848.15183620 46. Fanello CI, Karema C, Avellino P, et al. Visoko tveganje za hudo anemijo po zdravljenju proti malariji s kloprogvanilom-dapson-artesunatom pri bolnikih s pomanjkanjem G6PD (A-). PLOS ONE . 2008;3(12):e4031.19112496 47. Aczone Gel 5% [vložek za pakiranje]. Irvine, Kalifornija: Allergan, Inc; Februar 2009. 48. Piette WW, Taylor S, Pariser D, et al. Hematološka varnost dapsonovega gela, 5%, za lokalno zdravljenje aken vulgaris. Arch Dermatol . 2008;144(12):1564-1570.19075138 49. van Agtmael MA, Gupta V, van der Graaf CA, et al. Učinek grenivkinega soka na časovno odvisno znižanje plazemskih ravni artemetra pri zdravih osebah. Clin Pharmacol Ther . 1999;66:408-414.10546925 50. van Agtmael MA, Gupta V, van der Wosten TH, et al. Grenivkin sok poveča biološko uporabnost artemetra. Eur J Clin Pharmacol . 1999;55:405-410.10456492 51. El-Lakkany NM, Seif el-Din SH, Badawy AA, et al. Učinek samega artemetra in v kombinaciji z grenivkinim sokom na encime, ki presnavljajo zdravila v jetrih, in biokemične vidike pri eksperimentalnem schistosoma mansoni. Int J Parasitol . 2004;34:1405-1412.15542101 52. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, et al. Preprečevanje torsade de pointes v bolnišničnih okoljih: znanstvena izjava Ameriškega združenja za srce in Fundacije American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol . 2010;55(9):934-947.20185054 53. Ministrstvo za zdravje in človeške storitve ZDA, Uprava za hrano in zdravila, Center za vrednotenje in raziskave zdravil (CDER), Center za vrednotenje in raziskave bioloških zdravil (CBER). Smernice za industrijo: E14 klinična ocena podaljšanja intervala QT/QTc in proaritmičnega potenciala za neantiaritmična zdravila. http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM129357.pdf?utm_campaign=Google2&utm_source=fdaSearch&utm_medium=website&utm_term=Klinično vrednotenje QT/QTc&utm_content=5. Objavljeno oktobra 2005. Dostop 6. maja 2013. 54. Kannankeril P, Roden DM, Darbar D. Drug-induced long QT syndrome. Pharmacol Rev . 2010;62(4):760-781.21079043 55. Ponte ML, Keller GA, Di Girolamo G. Mehanizmi podaljšanja intervala QT, ki ga povzroča zdravilo. Curr Drug Saf . 2010;5(1):44-53.20210718 56. Meyer-Massetti C, Cheng CM, Sharpe BA, et al. FDA je razširila opozorilo za intravenski haloperidol in torsades de pointes: kako naj se odzovejo institucije? J Hosp Med . 2010;5(4):E8-E16.20394022 57. Procoralan [vstavite paket]. Suresnes Cedex, Francija: Servier Laboratories; Avgust 2010. 58. Lefèvre G, Bindschedler M, Ezzet F, et al. Preskušanje farmakokinetične interakcije med koartemetrom in meflokinom. Eur J Pharm Sci . 2000;10(2):141-151.10727880 59. Korlym [vložek]. Menlo Park, Kalifornija: Corcept Therapeutics Inc; Februar 2012. 60. Mifeprex [vložek pakiranja]. New York, NY: Danco Laboratories, LLC; april 2009. 61. http://www.azcert.org . Mednarodni register za aritmije, ki jih povzročajo zdravila; Center zdravstvenih ved Univerze v Arizoni, Tucson, AR. Dostop 6. maja 2013. 62. Onglyza [vložek paketa]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; Julij 2009. 63. McIntosh HM, Olliaro P. Derivati ​​artemisinina za zdravljenje hude malarije. Cochrane Database Syst Rev . 2005(4):CD000386.16235276 64. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al. Poškodbe jeter zaradi zelišč in prehranskih dopolnil v ameriški mreži za poškodbe jeter, ki jih povzročajo zdravila. Hepatologija . 2014;60(4):1399-1408.25043597

Izjava o omejitvi odgovornosti

Te informacije se nanašajo na zeliščna, vitaminska, mineralna ali druga prehranska dopolnila. FDA tega izdelka ni pregledala, da bi ugotovila, ali je varen ali učinkovit in zanj ne veljajo standardi kakovosti in standardi za zbiranje varnostnih informacij, ki veljajo za večino zdravil na recept. Te informacije se ne smejo uporabiti za odločitev, ali jemljete ta izdelek ali ne. Te informacije ne potrjujejo, da je ta izdelek varen, učinkovit ali odobren za zdravljenje katerega koli pacienta ali zdravstvenega stanja. To je le kratek povzetek splošnih informacij o tem izdelku. NE vključuje vseh informacij o možnih uporabah, navodilih, opozorilih, previdnostnih ukrepih, interakcijah, škodljivih učinkih ali tveganjih, ki lahko veljajo za ta izdelek. Te informacije niso poseben zdravstveni nasvet in ne nadomeščajo informacij, ki jih prejmete od svojega izvajalca zdravstvenih storitev. Za popolne informacije o tveganjih in koristih uporabe tega izdelka se posvetujte s svojim zdravstvenim delavcem.

Ta izdelek lahko negativno vpliva na nekatere zdravstvene in zdravstvene razmere, druga zdravila na recept in zdravila brez recepta, živila ali druga prehranska dopolnila. Ta izdelek je lahko nevaren, če ga uporabljate pred operacijo ali drugimi medicinskimi posegi. Pomembno je, da svojega zdravnika v celoti obvestite o zeliščnih, vitaminskih, mineralnih ali drugih dodatkih, ki jih jemljete pred kakršno koli operacijo ali medicinskim posegom. Z izjemo nekaterih izdelkov, ki so na splošno priznani kot varni v normalnih količinah, vključno z uporabo folne kisline in prenatalnih vitaminov med nosečnostjo, ta izdelek ni bil dovolj raziskan, da bi ugotovili, ali je varen za uporabo med nosečnostjo ali dojenjem ali pri mlajših osebah. starejši od 2 let.

Nadaljne informacije

Vedno se posvetujte s svojim zdravstvenim delavcem, da zagotovite, da informacije, prikazane na tej strani, veljajo za vaše osebne okoliščine.