Depakene

generično ime: valprojska kislina
Odmerna oblika: kapsula, peroralna raztopina
Razred zdravil: Antikonvulzivi, derivati ​​maščobnih kislin



Zdravstveno pregledanoavtorja Drugs.com. Nazadnje posodobljeno 23. avgusta 2021.

Na tej strani
Razširi OPOZORILO: ŽIVLJENJSKO OGROŽUJUĆI NEŽELENI UČINKI

Hepatotoksičnost





Splošno prebivalstvo:Pri bolnikih, ki so prejemali valproat in njegove derivate, se je pojavila odpoved jeter, ki je povzročila smrt. Ti incidenti so se običajno zgodili v prvih šestih mesecih zdravljenja. Pred resno ali smrtno hepatotoksičnostjo se lahko pojavijo nespecifični simptomi, kot so slabo počutje, šibkost, letargija, edem obraza, anoreksija in bruhanje. Pri bolnikih z epilepsijo lahko pride tudi do izgube nadzora nad napadi. Bolnike je treba pozorno spremljati glede pojava teh simptomov. Serumske jetrne preiskave je treba opraviti pred zdravljenjem in v pogostih presledkih po tem, zlasti v prvih šestih mesecih[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1) ].

Otroci, mlajši od dveh let, so izpostavljeni znatno povečanemu tveganju za razvoj smrtne hepatotoksičnosti, zlasti tisti, ki jemljejo več antikonvulzivov, tisti s prirojenimi presnovnimi motnjami, tisti s hudimi napadi, ki jih spremlja duševna zaostalost, in tisti z organsko možgansko boleznijo. Kadar se izdelki Depakene uporabljajo pri tej skupini bolnikov, jih je treba uporabljati zelo previdno in kot edino zdravilo. Koristi zdravljenja je treba pretehtati s tveganji. Incidenca smrtne hepatotoksičnosti se znatno zmanjša pri progresivno starejših skupinah bolnikov.



Bolniki z mitohondrijsko boleznijo:Obstaja povečano tveganje za akutno odpoved jeter, ki jo povzroča valproat, in posledično smrt pri bolnikih z dednimi nevrometabolnimi sindromi, ki jih povzročajo mutacije DNK gena mitohondrijske DNA polimeraze γ (POLG) (npr. Alpers Huttenlocherjev sindrom). Zdravilo Depakene je kontraindicirano pri bolnikih, za katere je znano, da imajo mitohondrijske motnje, ki jih povzročajo mutacije POLG, in otrocih, mlajših od dveh let, pri katerih klinično obstaja sum na mitohondrijsko motnjo[glejte Kontraindikacije (4) ]. Pri bolnikih, starejših od dveh let, pri katerih klinično obstaja sum, da imajo dedno mitohondrijsko bolezen, se sme zdravilo Depakene uporabljati šele, ko drugi antikonvulzivi ne uspejo. To starejšo skupino bolnikov je treba med zdravljenjem z zdravilom Depakene natančno spremljati glede razvoja akutne okvare jeter z rednimi kliničnimi ocenami in serumskimi jetrnimi preiskavami. Presejanje mutacije POLG je treba opraviti v skladu s trenutno klinično prakso[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1) ].

Tveganje za plod



Valproat lahko povzroči velike prirojene malformacije, zlasti okvare nevralne cevi (npr. spina bifida). Poleg tega lahko valproat povzroči znižanje IQin nevrorazvojne motnjesledijo v maternici izpostavljenost.

Valproat je zato kontraindiciran za profilakso migrenskih glavobolov pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. [glejte Kontraindikacije (4) ]. Valproata se ne sme uporabljati za zdravljenje žensk z epilepsijo ali bipolarno motnjo, ki so noseče ali nameravajo zanositi, razen če druga zdravila niso zagotovila ustreznega nadzora simptomov ali so drugače nesprejemljiva.



Valproata se ne sme dajati ženskam v rodni dobi, razen če druga zdravila niso zagotovila ustreznega nadzora simptomov ali so drugače nesprejemljiva. V takih situacijah je treba uporabiti učinkovito kontracepcijo[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.2 , 5.3 , 5.4) ].

Za bolnike je na voljo Vodnik za zdravila, ki opisuje tveganja valproata[glejte informacije o svetovanju bolnikom (17) ].



Pankreatitis

Pri otrocih in odraslih, ki so prejemali valproat, so poročali o primerih smrtno nevarnega pankreatitisa. Nekateri primeri so bili opisani kot hemoragični s hitrim napredovanjem od začetnih simptomov do smrti. O primerih so poročali kmalu po prvi uporabi in tudi po več letih uporabe. Bolnike in skrbnike je treba opozoriti, da so bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje in/ali anoreksija lahko simptomi pankreatitisa, ki zahtevajo takojšnjo zdravniško oceno. Če je diagnosticiran pankreatitis, je treba zdravljenje z valproatom običajno prekiniti. Po kliničnih indikacijah je treba začeti alternativno zdravljenje osnovnega zdravstvenega stanja[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5,5) ].

Blagovna znamka Depakene je bila ukinjena v ZDA. Če je FDA odobrila generične različice tega izdelka, lahko pride dona voljo generični ekvivalenti.

Indikacije in uporaba za Depakene

epilepsija

Depakene (valprojska kislina) je indiciran kot monoterapija in dodatna terapija pri zdravljenju bolnikov s kompleksnimi parcialnimi epileptičnimi napadi, ki se pojavljajo bodisi izolirano bodisi v povezavi z drugimi vrstami epileptičnih napadov. Depakene (valprojska kislina) je indiciran za uporabo kot edino in dodatno zdravljenje pri zdravljenju enostavnih in kompleksnih absence epileptičnih napadov ter kot dodatno pri bolnikih z več vrstami napadov, ki vključujejo absence.

Enostavna odsotnost je opredeljena kot zelo kratka zamegljenost čula ali izguba zavesti, ki jo spremljajo nekateri generalizirani epileptični izpusti brez drugih zaznavnih kliničnih znakov. Kompleksna odsotnost je izraz, ki se uporablja, kadar so prisotni tudi drugi znaki.

GlejOpozorila in previdnostni ukrepi (5.1) za izjavo o smrtni jetrni disfunkciji.

Pomembne omejitve

Zaradi tveganja za plod zaradi zmanjšanega IQ,nevrorazvojne motnje, okvare nevralne cevi in ​​druge večje prirojene malformacije, ki se lahko pojavijo zelo zgodaj v nosečnosti, se valproat ne sme uporabljatiuporabljadozdravljenje žensk z epilepsijo ali bipolarno motnjo, ki so noseče ali nameravajo zanositirazendruga zdravila niso zagotovila ustreznega nadzora simptomov ali so kako drugače nesprejemljiva. Valproata se ne sme dajati ženskam v rodni dobi, razen če druga zdravila niso zagotovila ustreznega nadzora simptomov ali so drugače nesprejemljiva[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.2 , 5.3 , 5.4) , Uporaba v posebnih populacijah (8.1) , in informacije o svetovanju bolnikom (17) ].

Za profilakso migrenskih glavobolov je valproat kontraindiciran pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.[glejte Kontraindikacije ( 4 )].

Odmerjanje in uporaba zdravila Depakene

epilepsija

Depakene je namenjen peroralni uporabi. Kapsule Depakene je treba pogoltniti cele brez žvečenja, da se izognemo lokalnemu draženju ust in žrela.

Bolnike je treba obvestiti, da jemljejo zdravilo Depakene vsak dan, kot je predpisano. Če izpustite odmerek, ga je treba vzeti čim prej, razen če je že skoraj čas za naslednji odmerek. Če odmerek preskoči, bolnik ne sme podvojiti naslednjega odmerka.

Depakene je indiciran kot monoterapija in dodatna terapija pri kompleksnih parcialnih napadih pri odraslih in pediatričnih bolnikih do 10. leta starosti ter pri enostavnih in kompleksnih absence epileptičnih napadih. Ko se odmerek zdravila Depakene titrira navzgor, se lahko zmanjšajo koncentracije klonazepama, diazepama, etosuksimida, lamotrigina, tolbutamida, fenobarbitala, karbamazepina in/ali fenitoina[glejte Interakcije z zdravili (7.2) ].

Kompleksni delni napadi

Za odrasle in otroke, stare 10 let ali več.

Monoterapija (začetna terapija)

Depakene niso sistematično preučevali kot začetno zdravljenje. Bolniki morajo začeti zdravljenje z odmerkom 10 do 15 mg/kg/dan. Za dosego optimalnega kliničnega odziva je treba odmerek povečati za 5 do 10 mg/kg/teden. Običajno je optimalen klinični odziv dosežen pri dnevnih odmerkih pod 60 mg/kg/dan. Če zadovoljiv klinični odziv ni bil dosežen, je treba izmeriti koncentracije v plazmi, da ugotovimo, ali so v običajno sprejetem terapevtskem območju (50 do 100 mcg/mL). Priporočila glede varnosti valproata za uporabo pri odmerkih nad 60 mg/kg/dan ni mogoče dati.

Verjetnost trombocitopenije se znatno poveča pri skupnih najnižjih plazemskih koncentracijah valproata nad 110 mcg/ml pri ženskah in 135 mcg/ml pri moških. Prednost izboljšanega nadzora epileptičnih napadov z večjimi odmerki je treba pretehtati glede na možnost večje incidence neželenih učinkov.

Prehod v monoterapijo

Bolniki morajo začeti zdravljenje z odmerkom 10 do 15 mg/kg/dan. Za dosego optimalnega kliničnega odziva je treba odmerek povečati za 5 do 10 mg/kg/teden. Običajno je optimalen klinični odziv dosežen pri dnevnih odmerkih pod 60 mg/kg/dan. Če zadovoljiv klinični odziv ni bil dosežen, je treba izmeriti koncentracije v plazmi, da ugotovimo, ali so v običajno sprejetem terapevtskem območju (50-100 mcg/ml). Priporočila glede varnosti valproata za uporabo pri odmerkih nad 60 mg/kg/dan ni mogoče dati. Odmerjanje sočasnih antiepileptičnih zdravil (AED) se lahko običajno zmanjša za približno 25 % vsaka 2 tedna. To zmanjšanje se lahko začne ob začetku zdravljenja z zdravilom Depakene ali pa se odloži za 1 do 2 tedna, če obstaja zaskrbljenost, da bi se ob zmanjšanju verjetno pojavili epileptični napadi. Hitrost in trajanje odvzema sočasnega AED se lahko zelo razlikujeta, zato je treba bolnike v tem obdobju skrbno spremljati zaradi povečane pogostnosti napadov.

Dodatna terapija

Depakene se lahko doda bolnikovemu režimu v odmerku 10 do 15 mg/kg/dan. Odmerek se lahko poveča za 5 do 10 mg/kg/teden, da se doseže optimalen klinični odziv. Običajno je optimalen klinični odziv dosežen pri dnevnih odmerkih pod 60 mg/kg/dan. Če zadovoljiv klinični odziv ni bil dosežen, je treba izmeriti koncentracije v plazmi, da ugotovimo, ali so v običajno sprejetem terapevtskem območju (50 do 100 mcg/mL). Priporočila glede varnosti valproata za uporabo pri odmerkih nad 60 mg/kg/dan ni mogoče dati. Če skupni dnevni odmerek presega 250 mg, ga je treba dati v deljenih odmerkih.

V študiji dodatnega zdravljenja kompleksnih parcialnih epileptičnih napadov, pri katerih so bolniki poleg tablet Depakote prejemali karbamazepin ali fenitoin, prilagoditev odmerka karbamazepina ali fenitoina ni bila potrebna.[glej Klinične študije (14) ]. Ker pa lahko valproat medsebojno deluje s temi ali drugimi sočasno uporabljenimi AED kot tudi drugimi zdravili, je v zgodnjem poteku zdravljenja priporočljivo redno določanje plazemske koncentracije sočasnih AED.[glejte Interakcije z zdravili (7) ].

Preprosti in zapleteni napadi odsotnosti

Priporočeni začetni odmerek je 15 mg/kg/dan, ki se v tedenskih intervalih povečuje za 5 do 10 mg/kg/dan, dokler epileptični napadi niso nadzorovani ali neželeni učinki preprečijo nadaljnje povečanje. Največji priporočeni odmerek je 60 mg/kg/dan. Če skupni dnevni odmerek presega 250 mg, ga je treba dati v deljenih odmerkih.

Dobra korelacija med dnevnim odmerkom, serumskimi koncentracijami in terapevtskim učinkom ni bila ugotovljena. Vendar pa velja, da se terapevtska serumska koncentracija valproata pri večini bolnikov z absence epileptičnimi napadi giblje od 50 do 100 mcg/ml. Nekatere bolnike je mogoče nadzorovati z nižjimi ali višjimi serumskimi koncentracijami[glejte Klinična farmakologija (12.3) ].

Ker se odmerek zdravila Depakene titrira navzgor, lahko to vpliva na koncentracijo fenobarbitala in/ali fenitoina v krvi[glejte Interakcije z zdravili (7.2) ].

Zdravila proti epilepsiji ne smemo nenadoma prekiniti pri bolnikih, pri katerih se zdravilo daje za preprečevanje večjih epileptičnih napadov, ker obstaja velika možnost, da povzroči epileptični status s spremljajočo hipoksijo in ogroža življenje.

Naslednja tabela je vodilo za začetni dnevni odmerek zdravila Depakene (valprojska kislina) (15 mg/kg/dan):

Tabela 1. Začetni dnevni odmerek
Utež Skupni dnevni odmerek (mg) Število kapsul ali čajnih žličk sirupa
(Kg) (Lb) Odmerek 1 Odmerek 2 Odmerek 3
10. - 24.9 22 - 54.9 250 0 0 eno
25 - 39.9 55 - 87.9 500 eno 0 eno
40 - 59,9 88 - 131.9 750 eno eno eno
60 - 74,9 132 - 164.9 1000 eno eno dve
75 - 89.9 165 - 197.9 1.250 dve eno dve

Splošni nasveti za odmerjanje

Odmerjanje pri starejših bolnikih

Zaradi zmanjšanja nevezanega očistka valproata in morebitne večje občutljivosti na zaspanost pri starejših je treba pri teh bolnikih zmanjšati začetni odmerek. Odmerek je treba povečevati počasneje in z rednim spremljanjem vnosa tekočine in hranil, dehidracije, zaspanosti in drugih neželenih učinkov. Pri bolnikih z zmanjšanim vnosom hrane ali tekočine in pri bolnikih s prekomerno zaspanostjo je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi valproata. Končni terapevtski odmerek je treba doseči na podlagi prenašanja in kliničnega odziva[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.14) , Uporaba v posebnih populacijah (8,5) , in klinična farmakologija (12.3) ].

Neželeni učinki, povezani z odmerkom

Pogostnost neželenih učinkov (zlasti povišani jetrni encimi in trombocitopenija) je lahko odvisna od odmerka. Zdi se, da se verjetnost trombocitopenije znatno poveča pri skupnih koncentracijah valproata ≧ 110 mcg/mL (ženske) ali ≧ 135 mcg/mL (moški)[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5,8) ]. Prednost izboljšanega terapevtskega učinka z večjimi odmerki je treba pretehtati z možnostjo večje incidence neželenih učinkov.

G.I. Razdraženost

Bolniki, ki doživljajo G.I. draženju lahko koristi uporaba zdravila s hrano ali počasno povečevanje odmerka z začetne nizke ravni.

Odmerjanje pri bolnikih, ki jemljejo rufinamid

Bolniki, ki so se stabilizirali na rufinamidu, preden jim je predpisan valproat, morajo začeti zdravljenje z valproatom z majhnim odmerkom in ga titrirati na klinično učinkovit odmerek[glejte Interakcije z zdravili (7.2) ].

Dozirne oblike in jakosti

Depakene (valprojska kislina) je na voljo kot oranžno obarvane mehke želatinske kapsule po 250 mg valprojske kisline, ki nosijo blagovno znamko Depakene za identifikacijo izdelka, v steklenicah po 100 kapsul in kot rdeča peroralna raztopina, ki vsebuje ekvivalent 250 mg valprojske kisline na 5 ml kot natrijeva sol v steklenicah po 16 unč.

Kontraindikacije

  • Zdravila Depakene se ne sme dajati bolnikom z jetrno boleznijo ali pomembno jetrno disfunkcijo[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1) ].
  • Depakene je kontraindiciran pri bolnikih, za katere je znano, da imajo mitohondrijske motnje, ki jih povzročajo mutacije v mitohondrijski DNA polimerazi γ (POLG; npr. Alpers-Huttenlocherjev sindrom) in otrocih, mlajših od dveh let, pri katerih obstaja sum, da imajo motnjo, povezano s POLG[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1) ].
  • Depakene je kontraindiciran pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za zdravilo[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.12) ].
  • Depakene je kontraindiciran pri bolnikih z znanimi motnjami cikla sečnine[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5,6) ].
  • Za uporabo pri profilaksi migrenskih glavobolov: Depakene je kontraindiciran pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.2 , 5.3 , 5.4 ) in uporaba v posebnih populacijah (8.1) ].

Opozorila in previdnostni ukrepi

Hepatotoksičnost

Splošne informacije o hepatotoksičnosti

Pri bolnikih, ki so prejemali valproat, se je pojavila odpoved jeter, ki je povzročila smrt. Ti incidenti so se običajno zgodili v prvih šestih mesecih zdravljenja. Pred resno ali smrtno hepatotoksičnostjo se lahko pojavijo nespecifični simptomi, kot so slabo počutje, šibkost, letargija, edem obraza, anoreksija in bruhanje. Pri bolnikih z epilepsijo lahko pride tudi do izgube nadzora nad napadi. Bolnike je treba pozorno spremljati glede pojava teh simptomov. Pred zdravljenjem in nato v pogostih presledkih, zlasti v prvih šestih mesecih zdravljenja z valproatom, je treba opraviti serumske jetrne preiskave. Vendar pa se izvajalci zdravstvenih storitev ne bi smeli popolnoma zanašati na biokemijo seruma, saj ti testi morda niso v vseh primerih nenormalni, ampak bi morali upoštevati tudi rezultate skrbne vmesne zdravstvene anamneze in fizičnega pregleda.

Pri dajanju zdravil z valproatom bolnikom z anamnezo bolezni jeter je potrebna previdnost. Posebno ogroženi so lahko bolniki, ki jemljejo več antikonvulzivov, otroci, tisti s prirojenimi presnovnimi motnjami, tisti s hudimi napadi, ki jih spremlja duševna zaostalost, in tisti z organsko možgansko boleznijo. Glejte spodaj, Bolniki z znano mitohondrijsko boleznijo ali sumom nanjo.

Izkušnje so pokazale, da so otroci, mlajši od dveh let, izpostavljeni znatno povečanemu tveganju za razvoj smrtne hepatotoksičnosti, zlasti pri tistih z zgoraj omenjenimi stanji. Kadar se izdelki Depakene uporabljajo pri tej skupini bolnikov, jih je treba uporabljati zelo previdno in kot edino zdravilo. Koristi zdravljenja je treba pretehtati s tveganji. Pri progresivno starejših skupinah bolnikov izkušnje z epilepsijo kažejo, da se incidenca smrtne hepatotoksičnosti znatno zmanjša.

Bolniki z znano mitohondrijsko boleznijo ali sumom nanjo

Zdravilo Depakene je kontraindicirano pri bolnikih, za katere je znano, da imajo mitohondrijske motnje, ki jih povzročajo mutacije POLG, in otrocih, mlajših od dveh let, pri katerih klinično obstaja sum na mitohondrijsko motnjo[glejte Kontraindikacije (4) ]. Pri bolnikih z dednimi nevrometabolnimi sindromi, ki jih povzročajo mutacije v genu za mitohondrijsko DNA polimerazo γ (POLG) (npr. Alpers-Huttenlocherjev sindrom), so poročali o akutni jetrni odpovedi, ki jo povzroča valproat, in smrti zaradi jeter, pri bolnikih z dednimi nevrometabolnimi sindromi sindromi. Večina prijavljenih primerov odpovedi jeter pri bolnikih s temi sindromi je bila ugotovljena pri otrocih in mladostnikih.

Pri bolnikih z družinsko anamnezo ali sugestivnimi simptomi motnje, povezane s POLG, je treba sumiti na motnje, povezane s POLG, vključno z, vendar ne omejeno na, nepojasnjeno encefalopatijo, refraktorno epilepsijo (fokalno, mioklonično), epileptičnim statusom ob predstavitvi, razvojnimi zamudami, psihomotorično regresijo, aksonska senzomotorična nevropatija, miopatija, cerebelarna ataksija, oftalmoplegija ali zapletena migrena z okcipitalno avro. Testiranje mutacij POLG je treba izvesti v skladu s trenutno klinično prakso za diagnostično oceno takšnih motenj. Mutacije A467T in W748S so prisotne pri približno 2/3 bolnikov z avtosomno recesivnimi motnjami, povezanimi s POLG.

Pri bolnikih, starejših od dveh let, pri katerih klinično obstaja sum, da imajo dedno mitohondrijsko bolezen, se sme zdravilo Depakene uporabljati šele, ko drugi antikonvulzivi ne uspejo. To starejšo skupino bolnikov je treba med zdravljenjem z zdravilom Depakene natančno spremljati glede razvoja akutne okvare jeter z rednimi kliničnimi ocenami in spremljanjem serumskih jetrnih testov.

Zdravilo je treba nemudoma prekiniti, če obstaja sum ali očitna resna jetrna disfunkcija. V nekaterih primerih je jetrna disfunkcija napredovala kljub prekinitvi zdravljenja[glej Opozorilo v škatli in Kontraindikacije (4) ].

Strukturne prirojene napake

Valproat lahko poškoduje plod, če ga dajemo nosečnici. Podatki iz registra nosečnosti kažejo, da lahko uporaba valproata pri materi povzroči okvare nevralne cevi in ​​druge strukturne nepravilnosti (npr. kraniofacijalne okvare, srčno-žilne malformacije, hipospadije, malformacije okončin). Stopnja prirojenih malformacij pri dojenčkih, rojenih materam, ki uporabljajo valproat, je približno štirikrat višja od stopnje pri dojenčkih, rojenih materam z epilepsijo, ki uporabljajo druge monoterapije proti napadom. Dokazi kažejo, da jemanje folne kisline pred spočetjem in v prvem trimesečju nosečnosti zmanjša tveganje za prirojene okvare nevralne cevi v splošni populaciji.[glejte Uporaba v posebnih populacijah (8.1) ].

Zmanjšan IQ po izpostavljenosti v maternici

Valproat lahko povzroči znižanje rezultatov IQv materniciizpostavljenost. Objavljene epidemiološke študije so pokazale, da so otroci izpostavljeni valproatuv materniciimajo nižje rezultate kognitivnih testov kot izpostavljeni otrociv maternicina katero koli drugo antiepileptično zdravilo ali na nobena antiepileptična zdravila. Največja od teh študijenoje prospektivna kohortna študija, izvedena v Združenih državah in Združenem kraljestvu, ki je pokazala, da so otroci s prenatalno izpostavljenostjo valproatu (n=62) imeli nižje rezultate IQ pri 6 letih (97 [95 % C.I. 94-101]) kot otroci s prenatalno izpostavljenostjo k drugim ocenjenim monoterapevtskim zdravljenjem z antiepileptiki: lamotrigin (108 [95 % C.I. 105-110]), karbamazepin (105 [95 % C.I. 102-108]) in fenitoin (108 [95 % C.I. 104-112]). Ni znano, kdaj se med nosečnostjo pojavijo kognitivni učinki pri otrocih, ki so bili izpostavljeni valproatu. Ker so bile ženske v tej študiji med nosečnostjo izpostavljene antiepileptikom, ni bilo mogoče oceniti, ali je tveganje za znižan IQ povezano z določenim časovnim obdobjem med nosečnostjo.

Čeprav imajo vse razpoložljive študije metodološke omejitve, teža dokazov podpira sklep, da je izpostavljenost valproatuv maternicilahko povzroči znižanje IQ pri otrocih.

V študijah na živalih so imeli potomci, ki so bili prenatalno izpostavljeni valproatu, malformacije, podobne tistim, ki so jih opazili pri ljudeh, in so pokazali nevro-vedenjske pomanjkljivosti[glejte Uporaba v posebnih populacijah (8.1) ].

Uporaba pri ženskah v rodni dobi

Zaradi tveganja za plod zaradi zmanjšanega IQ,nevrorazvojne motnjein večjih prirojenih malformacij (vključno z okvarami nevralne cevi), ki se lahko pojavijo zelo zgodaj v nosečnosti, se valproata ne sme dajati ženskam v rodni dobi, razen čedruga zdravila niso zagotovila ustreznega nadzora simptomov ali so kako drugače nesprejemljiva. To je še posebej pomembno, če se o uporabi valproata upošteva stanje, ki običajno ni povezano s trajno poškodbo ali smrtjokot je profilaksamigrenaglavoboli[glejte Kontraindikacije (4) ]. Ženske morajo med uporabo valproata uporabljati učinkovito kontracepcijo.

ženskerodni potencialje treba svetovatirednoglede relativnih tveganj in koristi uporabe valproata med nosečnostjo.To je še posebej pomembno za ženske, ki načrtujejo nosečnost, in za dekleta na začetku pubertete;za te bolnike je treba razmisliti o alternativnih možnostih zdravljenja[glej Opozorilo v škatli in uporaba v posebnih populacijah (8.1) ].

Da bi preprečili večje epileptične napade, jemanja valproata ne smete nenadoma prekiniti, saj lahko to povzroči epileptični status s posledično hipoksijo matere in ploda ter nevarnostjo za življenje.

Dokazi kažejo, da jemanje folne kisline pred spočetjem in v prvem trimesečju nosečnosti zmanjša tveganje za prirojene okvare nevralne cevi v splošni populaciji. Ni znano, ali se tveganje za okvare nevralne cevi ali zmanjšan IQ pri potomcih žensk, ki prejemajo valproat, zmanjša z dodajanjem folne kisline. Bolnicam, ki jemljejo valproat, je treba rutinsko priporočati prehranska dopolnila s folno kislino pred spočetjem in med nosečnostjo.

Pankreatitis

Pri otrocih in odraslih, ki so prejemali valproat, so poročali o primerih smrtno nevarnega pankreatitisa. Nekateri primeri so bili opisani kot hemoragični s hitrim napredovanjem od začetnih simptomov do smrti. Nekateri primeri so se pojavili kmalu po prvi uporabi in tudi po več letih uporabe. Stopnja, ki temelji na prijavljenih primerih, presega pričakovano v splošni populaciji in bilo je primerov, ko se je pankreatitis ponovil po ponovnem zdravljenju z valproatom. V kliničnih preskušanjih sta bila 2 primera pankreatitisa brez alternativne etiologije pri 2.416 bolnikih, kar predstavlja 1.044 bolnikov-let izkušenj. Bolnike in skrbnike je treba opozoriti, da so bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje in/ali anoreksija lahko simptomi pankreatitisa, ki zahtevajo takojšnjo zdravniško oceno. Če je diagnosticiran pankreatitis, je treba zdravljenje z zdravilom Depakene običajno prekiniti. Po kliničnih indikacijah je treba začeti alternativno zdravljenje osnovnega zdravstvenega stanja[glej Opozorilo v škatli ].

Motnje cikla sečnine

Depakene je kontraindiciran pri bolnikih z znanimi motnjami cikla sečnine (UCD).

Po uvedbi zdravljenja z valproatom pri bolnikih z motnjami cikla sečnine, skupino občasnih genetskih nepravilnosti, zlasti pomanjkanjem ornitin transkarbamilaze, so poročali o hiperamonemični encefalopatiji, včasih s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Depakene je treba razmisliti o oceni UCD pri naslednjih bolnikih: 1) tistih z anamnezo nepojasnjene encefalopatije ali kome, encefalopatije, povezane z obremenitvijo z beljakovinami, encefalopatijo, povezano z nosečnostjo ali po porodu, nepojasnjeno duševno zaostalostjo ali povišane vrednosti amoniaka ali glutamina v plazmi v anamnezi; 2) osebe s cikličnim bruhanjem in letargijo, epizodično izjemno razdražljivostjo, ataksijo, nizkim BUN ali izogibanjem beljakovin; 3) osebe z družinsko anamnezo UCD ali družinsko anamnezo nepojasnjenih smrti dojenčkov (zlasti moških); 4) tisti z drugimi znaki ali simptomi UCD. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z valproatom pojavijo simptomi nepojasnjene hiperamonemične encefalopatije, je treba nemudoma zdraviti (vključno s prekinitvijo zdravljenja z valproatom) in jih oceniti glede osnovnih motenj cikla sečnine[glejte Kontraindikacije (4) in Opozorila in previdnostni ukrepi (5.10) ].

Samomorilno vedenje in misli

Antiepileptična zdravila (AED), vključno z zdravilom Depakene, povečajo tveganje za samomorilne misli ali vedenje pri bolnikih, ki jemljejo ta zdravila za kakršno koli indikacijo. Bolnike, ki se zdravijo s katerim koli AED za kakršno koli indikacijo, je treba spremljati glede pojava ali poslabšanja depresije, samomorilnih misli ali vedenja in/ali kakršnih koli nenavadnih sprememb v razpoloženju ali vedenju.

Združene analize 199 s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj (mono- in dodatna terapija) 11 različnih AED so pokazale, da so imeli bolniki, randomizirani na enega od AED, približno dvakrat večje tveganje (prilagojeno relativno tveganje 1,8, 95 % IZ: 1,2, 2,7) samomorilnega razmišljanja ali vedenja v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo. V teh preskušanjih, katerih povprečno trajanje zdravljenja je bilo 12 tednov, je bila ocenjena stopnja incidence samomorilnega vedenja ali misli med 27.863 bolniki, zdravljenimi z AED, 0,43 % v primerjavi z 0,24 % med 16.029 bolniki, ki so prejemali placebo, kar predstavlja povečanje za približno eno primer samomorilnega razmišljanja ali vedenja na vsakih 530 zdravljenih bolnikov. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, so bili v preskušanjih štirje samomori, pri bolnikih, zdravljenih s placebom, pa noben, vendar je število premajhno, da bi bilo mogoče sklepati o učinku zdravila na samomor.

Povečano tveganje za samomorilne misli ali vedenje pri AED so opazili že en teden po začetku zdravljenja z AED in je vztrajalo v času ocenjenega zdravljenja. Ker večina preskušanj, vključenih v analizo, ni trajala dlje kot 24 tednov, tveganja za samomorilne misli ali vedenje po 24 tednih ni bilo mogoče oceniti.

Tveganje za samomorilne misli ali vedenje je bilo v analiziranih podatkih na splošno skladno med drogami. Ugotovitev povečanega tveganja pri AED z različnimi mehanizmi delovanja in v različnih indikacijah kaže, da tveganje velja za vse AED, ki se uporabljajo za katero koli indikacijo. Tveganje se v analiziranih kliničnih preskušanjih ni bistveno razlikovalo glede na starost (5–100 let).

Tabela 2 prikazuje absolutno in relativno tveganje po indikacijah za vse ocenjene AED.

Tabela 2. Tveganje glede na indikacije za antiepileptična zdravila v združeni analizi
Indikacija Placebo bolniki z dogodki na 1000 bolnikov Bolniki z zdravili z dogodki na 1000 bolnikov Relativno tveganje: pojavnost
dogodkov pri bolnikih z drogami/incidenca
pri bolnikih s placebom		 Razlika v tveganju: dodatni bolniki z zdravili z dogodki na 1000 bolnikov
epilepsija 1.0 3.4 3.5 2.4
Psihiatrična 5.7 8.5 1.5 2.9
Drugo 1.0 1.8 1.9 0.9
Skupaj 2.4 4.3 1.8 1.9

Relativno tveganje za samomorilne misli ali vedenje je bilo v kliničnih preskušanjih za epilepsijo večje kot v kliničnih preskušanjih za psihiatrična ali druga stanja, vendar so bile absolutne razlike v tveganju podobne za epilepsijo in psihiatrične indikacije.

Vsakdo, ki razmišlja o predpisovanju zdravila Depakene ali katerega koli drugega AED, mora uravnotežiti tveganje za samomorilne misli ali vedenje s tveganjem nezdravljene bolezni. Epilepsija in številne druge bolezni, za katere so predpisani AED, so same povezane z obolevnostjo in umrljivostjo ter povečanim tveganjem za samomorilne misli in vedenje. Če se med zdravljenjem pojavijo samomorilne misli in vedenje, mora zdravnik, ki predpisuje zdravilo, razmisliti, ali je pojav teh simptomov pri posameznem bolniku lahko povezan z boleznijo, ki se zdravi.

Bolnike, njihove skrbnike in družine je treba obvestiti, da AED povečujejo tveganje za samomorilne misli in vedenje, in jih je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na pojav ali poslabšanje znakov in simptomov depresije, kakršne koli nenavadne spremembe v razpoloženju ali vedenju. ali pojav samomorilnih misli, vedenja ali misli o samopoškodovanju. O zaskrbljujočem vedenju je treba nemudoma poročati izvajalcem zdravstvenih storitev.

Krvavitve in druge hematopoetske motnje

Valproat je povezan z odmerkom odvisno trombocitopenijo. V kliničnem preskušanju zdravila Depakote (divalproex natrij) kot monoterapije pri bolnikih z epilepsijo je imelo 34/126 bolnikov (27 %), ki so v povprečju prejemali približno 50 mg/kg/dan, vsaj eno vrednost trombocitov ≦ 75 x 109/L. Pri približno polovici teh bolnikov je bilo zdravljenje prekinjeno, pri čemer se je število trombocitov vrnilo v normalno stanje. Pri preostalih bolnikih se je število trombocitov z nadaljevanjem zdravljenja normaliziralo. V tej študiji se je zdelo, da se je verjetnost trombocitopenije znatno povečala pri skupnih koncentracijah valproata ≧ 110 mcg/mL (ženske) ali ≧ 135 mcg/mL (moški). Terapevtske koristi, ki lahko spremljajo višje odmerke, je zato treba pretehtati z možnostjo večje incidence neželenih učinkov. Uporaba valproata je bila povezana tudi z zmanjšanjem števila drugih celičnih linij in mielodisplazijo.

Zaradi poročil o citopenijah, zaviranju sekundarne faze agregacije trombocitov in nenormalnih parametrov koagulacije (npr. nizek fibrinogen, pomanjkanje koagulacijskega faktorja, pridobljena von Willebrandova bolezen) se pred začetkom zdravljenja priporočajo meritve popolne krvne slike in koagulacijski testi. v periodičnih intervalih. Priporočljivo je, da bolnike, ki prejemajo Depakene (valprojsko kislino), spremljajo krvno sliko in parametre koagulacije pred načrtovano operacijo in med nosečnostjo.[glejte Uporaba v posebnih populacijah (8.1) ]. Dokazi o krvavitvi, modricah ali motnjah hemostaze/koagulacije so indikacija za zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja.

Hiperamonemija

V povezavi z zdravljenjem z valproatom so poročali o hiperamonemiji, ki je lahko prisotna kljub normalnim testom delovanja jeter. Pri bolnikih, pri katerih se razvije nepojasnjena letargija in bruhanje ali spremembe v duševnem stanju, je treba razmisliti o hiperamonemični encefalopatiji in izmeriti raven amoniaka. Hiperamonemijo je treba upoštevati tudi pri bolnikih s hipotermijo[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.11) ]. Če se amoniak poveča, je treba zdravljenje z valproatom prekiniti. Začeti je treba ustrezne posege za zdravljenje hiperamonemije in takšne bolnike opraviti preiskave za osnovne motnje cikla sečnine[glejte Kontraindikacije (4) in Opozorila in previdnostni ukrepi (5.6 , 5.10) ].

Asimptomatsko zvišanje amoniaka je pogostejše in kadar je prisotno, zahteva natančno spremljanje ravni amoniaka v plazmi. Če zvišanje vztraja, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z valproatom.

Hiperamonemija in encefalopatija, povezana s sočasno uporabo topiramata

Sočasna uporaba topiramata in valproata je bila povezana s hiperamonemijo z ali brez encefalopatije pri bolnikih, ki so prenašali katero koli zdravilo samo. Klinični simptomi hiperamonemične encefalopatije pogosto vključujejo akutne spremembe ravni zavesti in/ali kognitivnih funkcij z letargijo ali bruhanjem. Hipotermija je lahko tudi manifestacija hiperamonemije[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.11) ]. V večini primerov simptomi in znaki izginejo po prenehanju jemanja obeh zdravil. Ta neželeni učinek ni posledica farmakokinetične interakcije. Bolniki z prirojenimi presnovnimi motnjami ali zmanjšano mitohondrijsko aktivnostjo jeter so lahko izpostavljeni povečanemu tveganju za hiperamonemijo z ali brez encefalopatije. Čeprav interakcija topiramata in valproata ni raziskana, lahko pri občutljivih osebah poslabša obstoječe okvare ali razkrije pomanjkljivosti. Pri bolnikih, pri katerih se razvije nepojasnjena letargija, bruhanje ali spremembe v duševnem stanju, je treba razmisliti o hiperamonemični encefalopatiji in izmeriti raven amoniaka[glejte Kontraindikacije (4) in Opozorila in previdnostni ukrepi (5.6 , 5.9) ].

hipotermija

Hipotermija, opredeljena kot nenamerni padec telesne temperature na<35°C (95°F), has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with and in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [glejte Interakcije z zdravili (7.3) ]. Pri bolnikih, pri katerih se razvije hipotermija, je treba razmisliti o prenehanju uporabe valproata, kar se lahko kaže z različnimi kliničnimi nepravilnostmi, vključno z letargijo, zmedenostjo, komo in pomembnimi spremembami v drugih glavnih organskih sistemih, kot sta srčno-žilni in dihalni sistem. Klinično vodenje in ocena morata vključevati pregled ravni amoniaka v krvi.

Reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)/večorganske preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, ki so jemali valproat, so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), znani tudi kot multiorganska preobčutljivost. DRESS je lahko smrtno nevaren ali smrtno nevaren. DRESS se običajno, čeprav ne izključno, kaže z zvišano telesno temperaturo, izpuščajem in/ali limfadenopatijo v povezavi s prizadetostjo drugih organskih sistemov, kot so hepatitis, nefritis, hematološke nepravilnosti, miokarditis ali miozitis, ki včasih spominja na akutno virusno okužbo. Pogosto je prisotna eozinofilija. Ker je ta motnja spremenljiva po svojem izražanju, so lahko vpleteni drugi organski sistemi, ki tukaj niso navedeni. Pomembno je omeniti, da so lahko zgodnje manifestacije preobčutljivosti, kot sta vročina ali limfadenopatija, prisotne, čeprav izpuščaj ni očiten. Če so prisotni takšni znaki ali simptomi, je treba bolnika nemudoma pregledati. Če ni mogoče ugotoviti druge etiologije za znake ali simptome, je treba zdravljenje z valproatom prekiniti in ga ne nadaljevati.

Interakcija s karbapenemskimi antibiotiki

Antibiotiki karbapenema (na primer ertapenem, imipenem, meropenem; to ni popoln seznam) lahko zmanjšajo koncentracijo valproata v serumu na subterapevtske ravni, kar povzroči izgubo nadzora nad epileptičnimi napadi. Po začetku zdravljenja s karbapenemom je treba pogosto spremljati koncentracijo valproata v serumu. Če se koncentracije valproata v serumu znatno zmanjšajo ali se nadzor epileptičnih napadov poslabša, je treba razmisliti o alternativni protibakterijski ali antikonvulzivni terapiji[glejte Interakcije z zdravili (7.1) ].

Zaspanost pri starejših

V dvojno slepem, multicentričnem preskušanju valproata pri starejših bolnikih z demenco (povprečna starost = 83 let) so odmerke povečali za 125 mg/dan na ciljni odmerek 20 mg/kg/dan. Bistveno večji delež bolnikov z valproatom je imel somnolenco v primerjavi s placebom, in čeprav ni statistično značilno, je bil večji delež bolnikov z dehidracijo. Prekinitve zaradi zaspanosti so bile tudi bistveno večje kot pri placebu. Pri nekaterih bolnikih z zaspanostjo (približno polovica) je bil povezan zmanjšan vnos hrane in izguba teže. Pri bolnikih, ki so doživeli te dogodke, je bil trend nižje izhodiščne koncentracije albumina, nižji očistek valproata in višji BUN. Pri starejših bolnikih je treba odmerek povečevati počasneje in ob rednem spremljanju vnosa tekočine in hranil, dehidracije, zaspanosti in drugih neželenih učinkov. Pri bolnikih z zmanjšanim vnosom hrane ali tekočine in pri bolnikih s prekomerno zaspanostjo je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z valproatom.[glejte Odmerjanje in uporaba (2.2) ].

Spremljanje: koncentracija zdravila v plazmi

Ker lahko valproat medsebojno deluje s sočasno uporabljenimi zdravili, ki lahko inducirajo encime, se priporoča periodično določanje plazemske koncentracije valproata in sočasnih zdravil v zgodnjem poteku zdravljenja.[glejte Interakcije z zdravili (7) ].

Vpliv na ketonske in teste delovanja ščitnice

Valproat se delno izloči z urinom kot keto-metabolit, kar lahko vodi do napačne interpretacije testa ketonov v urinu.

Poročali so o spremenjenih testih delovanja ščitnice, povezanih z valproatom. Klinični pomen teh ni znan.

Vpliv na razmnoževanje virusov HIV in CMV

obstajajoin vitroštudije, ki kažejo, da valproat spodbuja razmnoževanje virusov HIV in CMV pod določenimi eksperimentalnimi pogoji. Klinična posledica, če sploh, ni znana. Poleg tega je pomembnost tehin vitrougotovitve pri bolnikih, ki prejemajo maksimalno supresivno protiretrovirusno zdravljenje, niso gotovi. Kljub temu je treba te podatke upoštevati pri razlagi rezultatov rednega spremljanja virusne obremenitve pri bolnikih, okuženih s HIV, ki prejemajo valproat, ali pri kliničnem spremljanju bolnikov, okuženih s CMV.

Neželeni učinki

Spodaj in drugje v oznaki so opisani naslednji resni neželeni učinki:

  • Odpoved jeter[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1) ]
  • Prirojene napake[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.2) ]
  • Sledi zmanjšan IQv materniciizpostavljenost[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.3) ]
  • Pankreatitis[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5,5) ]
  • Hiperamonemična encefalopatija[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.6 , 5.9 , 5.10) ]
  • Samomorilno vedenje in misli[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5,7) ]
  • Krvavitve in druge hematopoetske motnje[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5,8) ]
  • hipotermija[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.11) ]
  • Reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)/večorganske preobčutljivostne reakcije[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.12) ]
  • Zaspanost pri starejših[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.14) ]

Ker se klinične študije izvajajo v zelo različnih pogojih, stopenj neželenih učinkov, opaženih v kliničnih študijah zdravila, ni mogoče neposredno primerjati s stopnjami v kliničnih študijah drugega zdravila in morda ne odražajo stopenj, opaženih v praksi.

epilepsija

Podatki, opisani v naslednjem razdelku, so bili pridobljeni s tabletami Depakote (divalproex sodium).

Na podlagi s placebom nadzorovanega preskušanja dodatne terapije za zdravljenje kompleksnih parcialnih epileptičnih napadov se je zdravilo Depakote (divalproeks natrij) na splošno dobro prenašalo, večina neželenih učinkov pa je bila ocenjena kot blage do zmerne po resnosti. Nestrpnost je bila glavni razlog za prekinitev pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Depakote (6 %), v primerjavi z 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V preglednici 3 so navedeni neželeni učinki, ki so se pojavili pri zdravljenju, o katerih je poročalo ≧ 5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Depakote, in za katere je bila incidenca večja kot v skupini, ki je prejemala placebo, v s placebom nadzorovanem preskušanju dodatne terapije za zdravljenje kompleksnih parcialnih epileptičnih napadov. Ker so bili bolniki zdravljeni tudi z drugimi antiepileptičnimi zdravili, v večini primerov ni mogoče ugotoviti, ali je mogoče naslednje neželene učinke pripisati samo Depakotu ali kombinaciji zdravila Depakote in drugih antiepileptičnih zdravil.

Tabela 3. Neželeni učinki, o katerih poroča ≧ 5 % bolnikov, zdravljenih z depakotom med s placebom nadzorovanim preskušanjem dodatne terapije za kompleksne delne epileptične napade
Telesni sistem/reakcija Depakote (%)
(n = 77)		 placebo (%)
(n = 70)
Telo kot celota
Glavobol 31 enaindvajset
Astenija 27 7
Vročina 6 4
Gastrointestinal System
slabost 48 14
Bruhanje 27 7
Bolečine v trebuhu 23 6
driska 13 6
anoreksija 12 0
dispepsija 8 4
zaprtje 5 eno
Živčni sistem
Zaspanost 27 enajst
Tremor 25 6
Omotičnost 25 13
Diplopija 16 9
Ambliopija/zamegljen vid 12 9
ataksija 8 eno
Nistagmus 8 eno
Čustvena labilnost 6 4
Nenormalno razmišljanje 6 0
Amnezija 5 eno
Dihalni sistem
Sindrom gripe 12 9
Okužba 12 6
Bronhitis 5 eno
rinitis 5 4
Drugo
alopecija 6 eno
Izguba teže 6 0

V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki, ki so se pojavili pri zdravljenju, o katerih je poročalo ≧ 5 % bolnikov v skupini z visokim odmerkom zdravila Depakote in pri katerih je bila incidenca večja kot v skupini z nizkimi odmerki v kontroliranem preskušanju monoterapije z zdravilom Depakote pri kompleksnih parcialnih napadih. . Ker so bolniki v prvem delu preskušanja titrirali drugo zdravilo proti epilepsiji, v mnogih primerih ni mogoče ugotoviti, ali je naslednje neželene učinke mogoče pripisati samo Depakoteu ali kombinaciji zdravila Depakote in drugih antiepilepsijskih zdravil.

Tabela 4. Neželeni učinki, o katerih je poročalo ≧ 5 % bolnikov v skupini z visokimi odmerki v kontroliranem preskušanju monoterapije z depakotom za kompleksne delne epileptične napadeeno
enoGlavobol je bil edini neželeni učinek, ki se je pojavil pri ≧ 5 % bolnikov v skupini z visokimi odmerki in z enako ali večjo incidenco v skupini z majhnimi odmerki.
Telesni sistem/reakcija Visok odmerek (%)
(n = 131)		 nizek odmerek (%)
(n = 134)
Telo kot celota
Astenija enaindvajset 10
Prebavni sistem
slabost 3. 4 26
driska 23 19
Bruhanje 23 petnajst
Bolečine v trebuhu 12 9
anoreksija enajst 4
dispepsija enajst 10
Hemični/limfni sistem
Trombocitopenija 24 eno
Ekhimoza 5 4
Presnovno/prehransko
Povečanje telesne mase 9 4
Periferni edem 8 3
Živčni sistem
Tremor 57 19
Zaspanost 30 18
Omotičnost 18 13
Nespečnost petnajst 9
Živčnost enajst 7
Amnezija 7 4
Nistagmus 7 eno
Depresija 5 4
Dihalni sistem
Okužba dvajset 13
faringitis 8 dve
dispneja 5 eno
Koža in dodatki
alopecija 24 13
Posebna čutila
Ambliopija/zamegljen vid 8 4
Tinitus 7 eno

O naslednjih dodatnih neželenih učinkih je poročalo več kot 1 %, vendar manj kot 5 % od 358 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Depakote v kontroliranih preskušanjih kompleksnih parcialnih napadov:

Telo kot celota:Bolečine v hrbtu, bolečine v prsih, slabo počutje.

Kardiovaskularni sistem:Tahikardija, hipertenzija, palpitacije.

Prebavni sistem:Povečan apetit, napenjanje, hematemeza, eruktacija, pankreatitis, parodontalni absces.

Hemični in limfni sistem:Petechia.

Presnovne in prehranske motnje:SGOT se je povečal, SGPT se je povečal.

Mišično-skeletni sistem:Mialgija, trzanje, artralgija, krči v nogah, miastenija.

Živčni sistem:Anksioznost, zmedenost, nenormalna hoja, parestezija, hipertonija, neusklajenost, nenormalne sanje, osebnostna motnja.

Dihalni sistem:Sinusitis, povečan kašelj, pljučnica, epistaksa.

Koža in dodatki:Izpuščaj, pruritus, suha koža.

Posebna čutila:Perverzija okusa, nenormalen vid, gluhost, vnetje srednjega ušesa.

Urogenitalni sistem:Urinska inkontinenca, vaginitis, dismenoreja, amenoreja, pogostost uriniranja.

manija

Čeprav Depakene ni bil ocenjen glede varnosti in učinkovitosti pri zdravljenju maničnih epizod, povezanih z bipolarno motnjo, je o naslednjih neželenih učinkih, ki niso navedeni zgoraj, poročalo 1 % ali več bolnikov iz dveh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj zdravila Depakote (divalproeks natrij). tablete.

Telo kot celota:Mrzlica, bolečine v vratu, togost vratu.

Kardiovaskularni sistem:Hipotenzija, posturalna hipotenzija, vazodilatacija.

Prebavni sistem:Fekalna inkontinenca, gastroenteritis, glositis.

Mišično-skeletni sistem:Artroza.

Živčni sistem:Agitacija, katatonična reakcija, hipokinezija, povečani refleksi, tardivna diskinezija, vrtoglavica.

Koža in dodatki:Furunkuloza, makulopapulozni izpuščaj, seboreja.

Posebna čutila:Konjunktivitis, suhe oči, bolečine v očeh.

Urogenitalni sistem:disurija.

migrena

Čeprav Depakene ni bil ocenjen glede varnosti in učinkovitosti pri profilaktičnem zdravljenju migrenskih glavobolov, je o naslednjih neželenih učinkih, ki niso navedeni zgoraj, poročalo 1 % ali več bolnikov iz dveh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj tablet Depakote (divalproeks natrij).

Telo kot celota:Edem obraza.

Prebavni sistem:Suha usta, stomatitis.

Urogenitalni sistem:Cistitis, metroragija in vaginalna krvavitev.

Izkušnje po trženju

Med uporabo zdravila Depakote po odobritvi so bili ugotovljeni naslednji neželeni učinki. Ker o teh reakcijah poročajo prostovoljno iz populacije negotove velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo oceniti njihove pogostnosti ali ugotoviti vzročne povezave z izpostavljenostjo zdravilu.

Dermatološki:Spremembe strukture las, spremembe barve las, fotosenzitivnost, multiformni eritem, toksična epidermalna nekroliza, motnje nohtov in nohtne posteljice ter Stevens-Johnsonov sindrom.

psihiatrična:Čustvena razburjenost, psihoza, agresija, psihomotorična hiperaktivnost, sovražnost, motnje pozornosti, motnje učenja in poslabšanje vedenja.

nevrološki:Paradoksalne konvulzije, parkinsonizem

Pri slikanju, povezanih z zdravljenjem z valproatom, je bilo več poročil o akutnem ali subakutnem upadu kognitivnih sposobnosti in vedenjskih spremembah (apatija ali razdražljivost) s cerebralno psevdoatrofijo; tako kognitivne/vedenjske spremembe kot cerebralna psevdoatrofija so se po prekinitvi zdravljenja z valproatom delno ali v celoti obrnile.

Poročali so o akutni ali subakutni encefalopatiji v odsotnosti povišanih ravni amoniaka, povišanih ravni valproata ali sprememb pri nevroslikovanju. Po prekinitvi zdravljenja z valproatom je encefalopatija delno ali v celoti izginila.

Mišično-skeletni:Zlomi, zmanjšana mineralna gostota kosti, osteopenija, osteoporoza in šibkost.

Hematološki:Relativna limfocitoza, makrocitoza, levkopenija, anemija, vključno z makrocitno s pomanjkanjem folata ali brez, supresija kostnega mozga, pancitopenija, aplastična anemija, agranulocitoza in akutna intermitentna porfirija.

endokrini:Neredna menstruacija, sekundarna amenoreja, hiperandrogenizem, hirzutizem, povišana raven testosterona, povečanje prsi, galaktoreja, otekanje parotidne žleze, policistična bolezen jajčnikov, znižane koncentracije karnitina, hiponatremija, hiperglikemija in neustrezno izločanje ADH.

Obstajajo redka poročila o Fanconijevem sindromu, ki se pojavlja predvsem pri otrocih.

Presnova in prehrana:Povečanje telesne mase.

Reproduktivno:Aspermija, azoospermija, zmanjšano število semenčic, zmanjšana gibljivost semenčic, moška neplodnost in nenormalna morfologija semenčic.

genitourinarni:Enureza in okužba sečil.

Posebna čutila:Izguba sluha.

Drugo:Alergijska reakcija, anafilaksa, zaostanek v razvoju, bolečine v kosteh, bradikardija in kožni vaskulitis.

Interakcije z zdravili

Učinki sočasno danih zdravil na očistek valproata

Zdravila, ki vplivajo na raven izražanja jetrnih encimov, zlasti tista, ki zvišajo ravni glukuronoziltransferaz (kot je ritonavir), lahko povečajo očistek valproata. Na primer, fenitoin, karbamazepin in fenobarbital (ali primidon) lahko podvojijo očistek valproata. Tako bodo imeli bolniki na monoterapiji na splošno daljši razpolovni čas in višje koncentracije kot bolniki, ki prejemajo politerapijo z antiepileptičnimi zdravili.

V nasprotju s tem je mogoče pričakovati, da bodo zdravila, ki so zaviralci izoencimov citokroma P450, na primer antidepresivi, imela majhen učinek na očistek valproata, ker je mikrosomsko posredovana oksidacija s citokromom P450 v primerjavi z glukuronidacijo in beta-oksidacijo sorazmerno manjša sekundarna metabolna pot.

Zaradi teh sprememb očistka valproata je treba povečati spremljanje koncentracij valproata in sočasnih zdravil vsakič, ko se uvedejo ali prekinejo zdravila, ki inducirajo encime.

Naslednji seznam vsebuje informacije o možnostih vpliva več pogosto predpisanih zdravil na farmakokinetiko valproata. Seznam ni izčrpen niti ne bi mogel biti, saj se nenehno poroča o novih interakcijah.

Zdravila, pri katerih so opazili potencialno pomembno interakcijo

Aspirin

Študija, ki je vključevala sočasno dajanje aspirina v antipiretičnih odmerkih (11 do 16 mg/kg) z valproatom pri pediatričnih bolnikih (n = 6), je pokazala zmanjšanje vezave na beljakovine in zaviranje presnove valproata. Frakcija brez valproata se je v prisotnosti aspirina povečala 4-krat v primerjavi s samim valproatom. Pot β-oksidacije, ki jo sestavljajo 2-E-valprojska kislina, 3-OH-valprojska kislina in 3-keto valprojska kislina, se je zmanjšala s 25 % skupnih presnovkov, izločenih samo z valproatom, na 8,3 % v prisotnosti aspirina. Pri sočasni uporabi valproata in aspirina je potrebna previdnost.

Antibiotiki karbapenem

Pri bolnikih, ki so prejemali karbapenemske antibiotike (na primer ertapenem, imipenem, meropenem; to ni popoln seznam), so poročali o klinično pomembnem zmanjšanju koncentracije valprojske kisline v serumu, kar lahko povzroči izgubo nadzora nad epileptičnimi napadi. Mehanizem te interakcije ni dobro razumljen. Po začetku zdravljenja s karbapenemom je treba pogosto spremljati koncentracijo valprojske kisline v serumu. Če se koncentracije valprojske kisline v serumu znatno zmanjšajo ali se nadzor epileptičnih napadov poslabša, je treba razmisliti o alternativni protibakterijski ali antikonvulzivni terapiji[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.13) ].

holestiramin

Holestiramin je ob sočasni uporabi z valprojsko kislino povzročil v povprečju 14 % znižanje plazemskih ravni valprojske kisline v študiji, izvedeni pri 6 zdravih osebah, ki so prejemale Depakene (valprojsko kislino) in holestiramin. Odložitev dajanja holestiramina glede na dajanje valprojske kisline za 3 ure lahko zmanjša interakcijo.

Hormonski kontraceptivi, ki vsebujejo estrogen

Hormonski kontraceptivi, ki vsebujejo estrogen, lahko povečajo očistek valproata, kar lahko povzroči zmanjšano koncentracijo valproata in potencialno povečano pogostnost epileptičnih napadov. Predpisovalci morajo spremljati serumske koncentracije valproata in klinični odziv, ko dodajajo ali opuščajo zdravila, ki vsebujejo estrogen.

Felbamat

Študija, ki je vključevala sočasno dajanje 1.200 mg felbamata/dan z valproatom pri bolnikih z epilepsijo (n = 10), je pokazala povečanje povprečne najvišje koncentracije valproata za 35 % (od 86 do 115 mcg/ml) v primerjavi s samim valproatom. Povečanje odmerka felbamata na 2400 mg/dan je povečalo povprečno najvišjo koncentracijo valproata na 133 mcg/mL (še eno 16-odstotno povečanje). Ob uvedbi zdravljenja s felbamatom bo morda potrebno zmanjšanje odmerka valproata.

Rifampin

Študija, ki je vključevala dajanje enkratnega odmerka valproata (7 mg/kg) 36 ur po 5 nočeh dnevnega odmerjanja rifampina (600 mg), je pokazala 40-odstotno povečanje peroralnega očistka valproata. Pri sočasni uporabi z rifampicinom bo morda potrebna prilagoditev odmerka valproata.

Zdravila, pri katerih niso opazili nobene interakcije ali verjetno klinično nepomembne interakcije

Antacidi

Študija, ki je vključevala sočasno dajanje valproata 500 mg s pogosto uporabljenimi antacidi (Maalox, Trisogel in Titralac - odmerki 160 mEq), ni pokazala nobenega učinka na obseg absorpcije valproata.

Klorpromazin

Študija, ki je vključevala dajanje 100 do 300 mg klorpromazina na dan bolnikom s shizofrenijo, ki so že prejemali valproat (200 mg dvakrat na dan), je pokazala 15-odstotno povečanje najnižje koncentracije valproata v plazmi.

Haloperidol

Študija, ki je vključevala dajanje 6 do 10 mg haloperidola na dan pri bolnikih s shizofrenijo, ki so že prejemali valproat (200 mg dvakrat na dan), ni pokazala pomembnih sprememb v najnižjih plazemskih koncentracijah valproata.

Cimetidin in Ranitidin

Cimetidin in ranitidin ne vplivata na očistek valproata.

Učinki valproata na druga zdravila

Ugotovljeno je bilo, da je valproat šibek zaviralec nekaterih izoencimov P450, epoksid hidraze in glukuronoziltransferaz.

Naslednji seznam vsebuje informacije o možnosti vpliva sočasne uporabe valproata na farmakokinetiko ali farmakodinamiko več pogosto predpisanih zdravil. Seznam ni izčrpen, saj se nenehno poroča o novih interakcijah.

Zdravila, pri katerih so opazili potencialno pomembno interakcijo valproata

Amitriptilin/nortriptilin

Dajanje enkratnega peroralnega odmerka 50 mg amitriptilina 15 normalnim prostovoljcem (10 moškim in 5 ženskam), ki so prejemali valproat (500 mg dvakrat na dan), je povzročilo 21-odstotno zmanjšanje plazemskega očistka amitriptilina in 34-odstotno zmanjšanje neto očistka amitriptilina. nortriptilin. Prejeta so bila redka postmarketinška poročila o sočasni uporabi valproata in amitriptilina, ki je povzročila zvišano raven amitriptilina. Sočasna uporaba valproata in amitriptilina je bila redko povezana s toksičnostjo. Pri bolnikih, ki jemljejo valproat sočasno z amitriptilinom, je treba razmisliti o spremljanju ravni amitriptilina. V prisotnosti valproata je treba razmisliti o znižanju odmerka amitriptilina/nortriptilina.

Karbamazepin/karbamazepin-10,11-epoksid

Serumska raven karbamazepina (CBZ) se je zmanjšala za 17 %, medtem ko se je koncentracija karbamazepina-10,11-epoksida (CBZ-E) ob sočasni uporabi valproata in CBZ pri bolnikih z epilepsijo povečala za 45 %.

klonazepam

Sočasna uporaba valproata in klonazepama lahko povzroči status absence pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov.

diazepam

Valproat izpodriva diazepam z mest vezave plazemskega albumina in zavira njegovo presnovo. Sočasna uporaba valproata (1.500 mg na dan) je povečala prosto frakcijo diazepama (10 mg) za 90 % pri zdravih prostovoljcih (n = 6). Plazemski očistek in volumen porazdelitve prostega diazepama sta se v prisotnosti valproata zmanjšala za 25 % oziroma 20 %. Razpolovna doba izločanja diazepama je po dodatku valproata ostala nespremenjena.

Etosuksimid

Valproat zavira presnovo etosuksimida. Dajanje enkratnega odmerka etosuksimida 500 mg z valproatom (800 do 1.600 mg/dan) zdravim prostovoljcem (n = 6) je spremljalo 25-odstotno povečanje razpolovnega časa izločanja etosuksimida in 15-odstotno zmanjšanje njegovega celotnega očistka. v primerjavi s samim etosuksimidom. Bolnike, ki prejemajo valproat in etosuksimid, zlasti skupaj z drugimi antikonvulzivi, je treba spremljati glede sprememb serumskih koncentracij obeh zdravil.

Lamotrigin

V študiji v stanju dinamičnega ravnovesja, ki je vključevala 10 zdravih prostovoljcev, se je razpolovna doba izločanja lamotrigina ob sočasni uporabi valproata povečala s 26 na 70 ur (povečanje za 165 %). Odmerek lamotrigina je treba zmanjšati pri sočasni uporabi z valproatom. Pri sočasni uporabi lamotrigina in valproata so poročali o resnih kožnih reakcijah (kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza). Za podrobnosti o odmerjanju lamotrigina ob sočasni uporabi valproata glejte navodilo za uporabo lamotrigina.

fenobarbital

Ugotovljeno je bilo, da valproat zavira presnovo fenobarbitala. Sočasna uporaba valproata (250 mg dvakrat na dan 14 dni) s fenobarbitalom pri normalnih osebah (n = 6) je povzročila 50 % podaljšanje razpolovnega časa in 30 % zmanjšanje plazemskega očistka fenobarbitala (60 mg enkratni odmerek) . Delež odmerka fenobarbitala, ki se izloči nespremenjen, se je v prisotnosti valproata povečal za 50 %.

Obstajajo dokazi o hudi depresiji osrednjega živčevja, z ali brez znatnega povišanja serumskih koncentracij barbiturata ali valproata. Vse bolnike, ki prejemajo sočasno zdravljenje z barbiturati, je treba natančno spremljati glede nevrološke toksičnosti. Če je mogoče, je treba pridobiti serumske koncentracije barbiturata in po potrebi zmanjšati odmerek barbiturata.

Primidon, ki se presnovi v barbiturat, je lahko vključen v podobno interakcijo z valproatom.

fenitoin

Valproat izpodriva fenitoin z mest vezave plazemskega albumina in zavira njegovo presnovo v jetrih. Sočasna uporaba valproata (400 mg trikrat na dan) s fenitoinom (250 mg) pri normalnih prostovoljcih (n = 7) je bila povezana s 60 % povečanjem proste frakcije fenitoina. Celotni plazemski očistek in navidezni volumen porazdelitve fenitoina sta se v prisotnosti valproata povečala za 30 %. Tako očistek kot navidezni volumen porazdelitve prostega fenitoina sta se zmanjšala za 25 %.

Pri bolnikih z epilepsijo so poročali o prebojnih napadih, ki so se pojavili pri kombinaciji valproata in fenitoina. Odmerjanje fenitoina je treba prilagoditi glede na klinično stanje.

Propofol

Sočasna uporaba valproata in propofola lahko povzroči zvišanje ravni propofola v krvi. Zmanjšajte odmerek propofola pri sočasni uporabi z valproatom. Bolnike pozorno spremljajte glede znakov povečane sedacije ali kardiorespiratorne depresije.

Rufinamid

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je valproat zmanjšal očistek rufinamida. Koncentracije rufinamida so se povečale za<16% to 70%, dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Patients stabilized on rufinamide before being prescribed valproate should begin valproate therapy at a low dose, and titrate to a clinically effective dose [glejte Odmerjanje in uporaba (23) ]. Podobno naj bolniki, ki jemljejo valproat, začnejo z odmerkom rufinamida, nižjim od 10 mg/kg na dan (pediatrični bolniki) ali 400 mg na dan (odrasli).

Tolbutamid

Odin vitroV poskusih se je nevezana frakcija tolbutamida povečala z 20 % na 50 %, ko je bila dodana vzorcem plazme, odvzetim pri bolnikih, zdravljenih z valproatom. Klinični pomen tega premika ni znan.

Varfarin

Vin vitroštudiji je valproat povečal nevezani delež varfarina za do 32,6 %. Terapevtski pomen tega ni znan; vendar je treba pri bolnikih, ki jemljejo antikoagulante, uvesti zdravljenje z valproatom, spremljati koagulacijske teste.

Zidovudine

Pri šestih bolnikih, ki so bili seropozitivni na HIV, se je očistek zidovudina (100 mg q8h) po dajanju valproata (250 ali 500 mg q8h) zmanjšal za 38 %; razpolovna doba zidovudina ni bila prizadeta.

Zdravila, pri katerih niso opazili nobene interakcije ali verjetno klinično nepomembne interakcije

acetaminofen

Valproat ni vplival na nobenega od farmakokinetičnih parametrov acetaminofena, ko so ga sočasno dajali trem bolnikom z epilepsijo.

klozapin

Pri psihotičnih bolnikih (n = 11) pri sočasni uporabi valproata s klozapinom niso opazili interakcij.

litij

Sočasna uporaba valproata (500 mg dvakrat na dan) in litijevega karbonata (300 mg trikrat na dan) normalnim moškim prostovoljcem (n = 16) ni vplivala na kinetiko litija v stanju dinamičnega ravnovesja.

Lorazepam

Sočasno dajanje valproata (500 mg dvakrat na dan) in lorazepama (1 mg dvakrat na dan) pri normalnih moških prostovoljcih (n = 9) je spremljalo 17-odstotno zmanjšanje plazemskega očistka lorazepama.

olanzapin

Če se olanzapin uporablja sočasno z valproatom, prilagajanje odmerka olanzapina ni potrebno. Sočasna uporaba valproata (500 mg dvakrat na dan) in olanzapina (5 mg) zdravim odraslim (n=10) je povzročila 15-odstotno zmanjšanje Cmaksin 35 % zmanjšanje AUC olanzapina.

Peroralni kontracepcijski steroidi

Dajanje enkratnega odmerka etinilestradiola (50 mcg)/levonorgestrela (250 mcg) 6 ženskam, ki so prejemale valproat (200 mg dvakrat na dan) 2 meseca, ni pokazalo nobenih farmakokinetičnih interakcij.

Topiramat

Sočasna uporaba valproata in topiramata je bila povezana s hiperamonemijo z in brez encefalopatije[glejte Kontraindikacije (4) in Opozorila in previdnostni ukrepi (5.6 , 5.9 , 5.10) ]. Sočasna uporaba topiramata in valproata je bila povezana tudi s hipotermijo pri bolnikih, ki so prenašali katero koli zdravilo samo. Morda bi bilo smiselno preučiti ravni amoniaka v krvi pri bolnikih, pri katerih so poročali o začetku hipotermije[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.9 , 5.11) ].

UPORABA PRI POSEBNIH POPULACIJAH

Nosečnost

Register nosečnosti

Obstaja register izpostavljenosti nosečnosti, ki spremlja izide nosečnosti pri ženskah, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene antiepileptičnim zdravilom (AED), vključno z zdravilom Depakene. Spodbujajte ženske, ki jemljejo zdravilo Depakene med nosečnostjo, da se vpišejo v register nosečnosti severnoameriških antiepileptičnih zdravil (NAAED), tako da pokličete brezplačno številko 1-888-233-2334 ali obiščete spletno stran http://www.aedpregnancyregistry.org/. To mora opraviti pacient sam.

Povzetek tveganja

Za uporabo pri preprečevanju migrenskih glavobolov je valproat kontraindiciran pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.[glejte Kontraindikacije (4) ].

Za uporabo pri epilepsiji ali bipolarni motnji se valproata ne sme uporabljati za zdravljenje žensk, ki so noseče ali nameravajo zanositi, razen če druga zdravila niso zagotovila ustreznega nadzora simptomov ali so drugače nesprejemljiva.[glejte Opozorilo v škatli ter Opozorila in previdnostni ukrepi ( 5.2 , 5.3 )]. Ženske z epilepsijo, ki zanosijo med jemanjem valproata, ne smejo nenadoma prekiniti zdravljenja z valproatom, saj lahko to povzroči epileptični status s posledično hipoksijo matere in ploda ter nevarnostjo za življenje.

Uporaba valproata pri materi med nosečnostjo za kakršno koli indikacijo poveča tveganje za prirojene malformacije, zlasti za okvare nevralne cevi, vključno s spina bifido, pa tudi za malformacije, ki vključujejo druge telesne sisteme (npr. To tveganje je odvisno od odmerka; vendar mejnega odmerka, pod katerim ne obstaja tveganje, ni mogoče določiti. Politerapija z valproatom z drugimi AED je bila povezana s povečano pogostnostjo prirojenih malformacij v primerjavi z monoterapijo z AED. Tveganje za večje strukturne nepravilnosti je največje v prvem trimesečju; vendar se lahko pri uporabi valproata med nosečnostjo pojavijo drugi resni razvojni učinki. Izkazalo se je, da je stopnja prirojenih malformacij pri dojenčkih, rojenih materam z epilepsijo, ki so med nosečnostjo uporabljale valproat, približno štirikrat višja od stopnje pri dojenčkih, rojenih materam z epilepsijo, ki so uporabljale druge monoterapije proti napadom.[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.2) in Podatki (človek) ].

Epidemiološke študije so pokazale, da so otroci izpostavljeni valproatuv materniciimajo nižje ocene IQ in večje tveganje za nevrorazvojne motnje v primerjavi z otroki, ki so bili izpostavljeni kateremu koli drugemu AEDv materniciali brez AEDv maternici[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.3) in Podatki (človek) ].

Opazovalna študija je pokazala, da izpostavljenost izdelkom valproata med nosečnostjo poveča tveganje za motnje avtističnega spektra[glej Podatki (človek) ].

V študijah na živalih je uporaba valproata med nosečnostjo povzročila fetalne strukturne malformacije, podobne tistim, ki so jih opazili pri ljudeh, in nevrovedenjske pomanjkljivosti pri potomcih pri klinično pomembnih odmerkih[glej Podatki (žival) ].

Poročali so o hipoglikemiji pri novorojenčkih in smrtnih primerih jetrne odpovedi pri dojenčkih po materinski uporabi valproata med nosečnostjo.

Nosečnice, ki jemljejo valproat, lahko razvijejo odpoved jeter ali motnje strjevanja krvi, vključno s trombocitopenijo, hipofibrinogenemijo in/ali zmanjšanjem drugih faktorjev koagulacije, kar lahko povzroči hemoragične zaplete pri novorojenčku, vključno s smrtjo.[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1 , 5.8) ].

Nosečnicam, ki uporabljajo valproat, je treba ponuditi razpoložljivo prenatalno diagnostično testiranje za odkrivanje nevralne cevi in ​​drugih okvar.

Dokazi kažejo, da jemanje folne kisline pred spočetjem in v prvem trimesečju nosečnosti zmanjša tveganje za prirojene okvare nevralne cevi v splošni populaciji. Ni znano, ali se tveganje za okvare nevralne cevi ali zmanjšan IQ pri potomcih žensk, ki prejemajo valproat, zmanjša z dodajanjem folne kisline. Bolnicam, ki jemljejo valproat, je treba redno priporočati prehranska dopolnila s folno kislino pred zanositvijo in med nosečnostjo.[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi ( 5.2 , 5.4 )].

Vse nosečnosti imajo v ozadju tveganje za prirojene okvare, izgubo ali druge neželene izide. V splošni populaciji ZDA je ocenjeno tveganje v ozadju večjih prirojenih okvar in spontanih splavov pri klinično priznanih nosečnostih 2 do 4 % oziroma 15 do 20 %.

Klinični premisleki

Tveganje za mater in/ali zarodek/plod, povezano z boleznijo

Da bi preprečili večje napade, ženske z epilepsijo ne smejo nenadoma prenehati jemati valproat, saj lahko to povzroči epileptični status s posledično hipoksijo matere in ploda ter ogroža življenje. Tudi manjši napadi lahko predstavljajo nevarnost za razvoj zarodka ali ploda[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.4) ]. Vendar pa je v posameznih primerih mogoče razmisliti o prekinitvi zdravljenja pred nosečnostjo in med njo, če resnost in pogostnost napadov ne predstavljata resne nevarnosti za bolnico.

Neželeni učinki pri materi

Nosečnice, ki jemljejo valproat, lahko razvijejo motnje strjevanja krvi, vključno s trombocitopenijo, hipofibrinogenemijo in/ali zmanjšanjem drugih faktorjev koagulacije, kar lahko povzroči hemoragične zaplete pri novorojenčku, vključno s smrtjo.[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi ( 5.8 )]. Če se valproat uporablja v nosečnosti, je treba pri materi skrbno spremljati parametre strjevanja krvi. Če so pri materi nenormalni, je treba te parametre spremljati tudi pri novorojenčku.

Bolniki, ki jemljejo valproat, lahko razvijejo odpoved jeter[glej Opozorilo v škatli in opozorila in previdnostni ukrepi ( 5.1 )]. Smrtni primeri odpovedi jeter pri dojenčkih, izpostavljenih valproatuv materniciso poročali tudi po uporabi valproata pri materi med nosečnostjo.

Poročali so o hipoglikemiji pri novorojenčkih, katerih matere so jemale valproat med nosečnostjo.

Podatki

Človek

Okvare nevralne cevi in ​​druge strukturne nepravilnosti

Obstaja obsežna zbirka dokazov, ki dokazujejo izpostavljenost valproatuv maternicipoveča tveganje za okvare nevralne cevi in ​​druge strukturne nepravilnosti. Na podlagi objavljenih podatkov iz Nacionalne mreže za preprečevanje prirojenih napak CDC je tveganje za spino bifido v splošni populaciji približno 0,06 do 0,07 % (6 do 7 na 10.000 rojstev) v primerjavi s tveganjem pov materniciizpostavljenost valproatu je ocenjena na približno 1 do 2 % (100 do 200 na 10.000 rojstev).

Register nosečnosti NAAED poroča o večji stopnji malformacij 9-11 % pri potomcih žensk, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene povprečno 1000 mg/dan monoterapije z valproatom. Ti podatki kažejo do petkrat večje tveganje za kakršno koli večjo malformacijo po izpostavljenosti valproatuv materniciv primerjavi s tveganjem po izpostavljenostiv maternicidrugim AED, ki se jemljejo kot monoterapija. Glavne prirojene malformacije so vključevale primere okvar nevralne cevi, srčno-žilnih malformacij, kraniofacialnih okvar (npr. ustne razpoke, kraniosinostoza), hipospadije, malformacij okončin (npr. klinasto stopalo, polidaktilija) in drugih malformacij z različnimi resnostmi drugih telesnih sistemov.[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.2) ].

Vpliv na IQ in nevrorazvojne učinke

Objavljene epidemiološke študije so pokazale, da so otroci izpostavljeni valproatuv materniciimajo nižje ocene IQ kot otroci, ki so bili izpostavljeni kateremu koli drugemu AEDv materniciali brez AEDv maternici. Največja od teh študijenoje prospektivna kohortna študija, izvedena v Združenih državah in Združenem kraljestvu, ki je pokazala, da so otroci s prenatalno izpostavljenostjo valproatu (n=62) imeli nižje rezultate IQ pri 6 letih (97 [95 % C.I. 94-101]) kot otroci s prenatalno izpostavljenostjo k drugim ocenjenim monoterapevtskim zdravljenjem z antiepileptičnimi zdravili: lamotrigin (108 [95 % C.I. 105–110]), karbamazepin (105 [95 % C.I. 102–108]) in fenitoin (108 [95 % C.I. 104–112]). Ni znano, kdaj se med nosečnostjo pojavijo kognitivni učinki pri otrocih, ki so bili izpostavljeni valproatu. Ker so bile ženske v tej študiji med nosečnostjo izpostavljene AED, ni bilo mogoče oceniti, ali je bilo tveganje za znižan IQ povezano z določenim časovnim obdobjem med nosečnostjo.[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.3) ].

Čeprav imajo razpoložljive študije metodološke omejitve, teža dokazov podpira vzročno povezavo med izpostavljenostjo valproatuv materniciin kasnejšimi škodljivimi učinki na nevrorazvoj, vključno s povečanjem motenj avtističnega spektra. Opazovalna študija je pokazala, da izpostavljenost izdelkom valproata med nosečnostjo poveča tveganje za motnje avtističnega spektra. V tej študiji so imeli otroci, rojeni materam, ki so med nosečnostjo uporabljale izdelke z valproatom, 2,9-krat večje tveganje (95-odstotni interval zaupanja [CI]: 1,7–4,9) za razvoj motenj avtističnega spektra v primerjavi z otroki, rojenimi materam, ki med nosečnostjo niso bile izpostavljene izdelkom z valproatom. nosečnost. Absolutna tveganja za motnje avtističnega spektra so bila 4,4 % (95 % IZ: 2,6 %-7,5 %) pri otrocih, izpostavljenih valproatu, in 1,5 % (95 % IZ: 1,5 %-1,6 %) pri otrocih, ki niso bili izpostavljeni izdelkom valproata. Ker je bila študija opazovalne narave, so sklepi o vzročni povezavi medv materniciizpostavljenosti valproatu in povečanemu tveganju za motnjo avtističnega spektra ni mogoče šteti za dokončno.

Drugo

Objavljena so poročila o smrtni odpovedi jeter pri potomcih žensk, ki so med nosečnostjo uporabljale valproat.

žival

V študijah razvojne toksičnosti, opravljenih pri miših, podganah, kuncih in opicah, so se po dajanju valproata brejim živalim med organogenezo v klinično pomembnih odmerkih (izračunanih na telesu) pojavile povečane stopnje strukturnih nepravilnosti ploda, intrauterine zastoje rasti in smrti zarodka in ploda. površina [mg/mdve] osnova). Valproat povzroča malformacije več organskih sistemov, vključno s skeletnimi, srčnimi in urogenitalnimi okvarami. Pri miših so poleg drugih malformacij poročali o okvarah fetalne nevralne cevi po dajanju valproata v kritičnih obdobjih organogeneze, teratogeni odziv pa je bil povezan z najvišjo vsebnostjo zdravila pri materi. Pri miših in podganah, ki so bili prenatalno izpostavljeni klinično pomembnim odmerkom valproata, so poročali tudi o vedenjskih nepravilnostih (vključno s pomanjkanjem kognitivnih, lokomotornih in socialnih interakcij) in možganskih histopatoloških spremembah.

Dojenje

Povzetek tveganja

Valproat se izloča v materino mleko. Podatki v objavljeni literaturi opisujejo prisotnost valproata v materinem mleku (razpon: 0,4 mcg/mL do 3,9 mcg/mL), kar ustreza 1 % do 10 % materinih serumskih vrednosti. Koncentracije valproata v serumu, zbrane pri dojenih dojenčkih, starih od 3 dni po porodu do 12 tednov po porodu, so se gibale od 0,7 mcg/mL do 4 mcg/mL, kar je bilo 1 % do 6 % ravni valproata v materinem serumu. Objavljena študija pri otrocih do šestih let ni poročala o škodljivih razvojnih ali kognitivnih učinkih po izpostavljenosti valproatu prek materinega mleka[glej Podatki (človek) ].

Ni podatkov za oceno učinkov zdravila Depakene na proizvodnjo ali izločanje mleka.

Klinični premisleki

Razvojne in zdravstvene koristi dojenja je treba upoštevati skupaj s klinično potrebo matere po Depakeneu in morebitnimi škodljivimi učinki zdravila Depakene na dojenega otroka ali zaradi osnovnega stanja matere.

Spremljajte dojenega otroka glede znakov poškodb jeter, vključno z zlatenico in nenavadnimi modricami ali krvavitvami. Poročali so o odpovedi jeter in motnjah strjevanja krvi pri potomcih žensk, ki so med nosečnostjo uporabljale valproat.[glejte Uporaba v posebnih populacijah (8.1) ].

Podatki

Človek

V objavljeni študiji so vzorce materinega mleka in materine krvi pridobili pri 11 bolnicah z epilepsijo, ki so jemale valproat v odmerkih od 300 mg/dan do 2400 mg/dan od 3. do 6. dni po porodu. Pri 4 bolnicah, ki so jemale samo valproat, je materino mleko je vseboval povprečno koncentracijo valproata 1,8 mcg/mL (razpon: 1,1 mcg/mL do 2,2 mcg/mL), kar je ustrezalo 4,8 % koncentracije v plazmi pri materi (razpon: 2,7 % do 7,4 %). Pri vseh bolnicah (od katerih jih je 7 sočasno jemalo druge AED) so bili pridobljeni podobni rezultati za koncentracijo materinega mleka (1,8 mcg/mL, razpon: 0,4 mcg/mL do 3,9 mcg/mL) in razmerje v plazmi pri materi (5,1 % razpon: 1,3 % do 9,6 %).

Objavljena študija 6 parov doječe matere in dojenčka je merila serumske koncentracije valproata med materinim zdravljenjem bipolarne motnje (750 mg/dan ali 1000 mg/dan). Nobena od mater med nosečnostjo ni prejela valproata, dojenčki pa so bili v času ocene stari od 4 tednov do 19 tednov. Otroške serumske vrednosti so se gibale od 0,7 mcg/mL do 1,5 mcg/mL. Pri materinih serumskih ravneh valproata blizu ali znotraj terapevtskega razpona je bila izpostavljenost dojenčkov od 0,9 % do 2,3 % ravni pri materi. Podobno je bila v 2 objavljenih poročilih o primerih z odmerki za mater 500 mg/dan ali 750 mg/dan med dojenjem dojenčkov, starih 3 mesece in 1 mesec, izpostavljenost dojenčkov 1,5 % oziroma 6 % izpostavljenosti matere.

Prospektivna opazovalna multicentrična študija je ovrednotila dolgoročne nevrorazvojne učinke uporabe AED na otroke. Nosečnice, ki so prejemale monoterapijo za epilepsijo, so bile vključene v ocene njihovih otrok, starih 3 leta in 6 let. Matere so nadaljevale zdravljenje z AED v obdobju dojenja. Prilagojeni IQ, izmerjeni pri 3 letih za dojene in nedojene otroke, je bil 93 (n=11) oziroma 90 (n=24). Pri 6 letih so bili rezultati za dojene in nedojene otroke 106 (n=11) oziroma 94 (n=25) (p=0,04). Za druga kognitivna področja, ocenjena pri 6 letih, niso opazili nobenih škodljivih kognitivnih učinkov stalne izpostavljenosti AED (vključno z valproatom) prek materinega mleka.

Samice in samci reproduktivnega potenciala

Kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem valproata uporabljati učinkovito kontracepcijo[glej Opozorilo v škatli , Opozorila in previdnostni ukrepi ( 5.4 ), Interakcije z zdravili ( 7 ) in uporaba pri določenih populacijah ( 8.1 )]. To je še posebej pomembno, če je uporaba valproata v poštev za stanje, ki običajno ni povezano s trajno poškodbo ali smrtjo, kot je profilaksa migrenskih glavobolov.[glejte Kontraindikacije ( 4 )].

Neplodnost

Poročali so o moški neplodnosti, ki je sovpadala z zdravljenjem z valproatom[glejte Neželeni učinki ( 6.4 )].

V študijah na živalih je peroralno dajanje valproata v klinično pomembnih odmerkih povzročilo neželene učinke na razmnoževanje pri moških[glej Predklinična toksikologija ( 13.1 )].

Pediatrična uporaba

Izkušnje so pokazale, da so pediatrični bolniki, mlajši od dveh let, izpostavljeni znatno povečanemu tveganju za razvoj smrtne hepatotoksičnosti, zlasti pri tistih z zgoraj omenjenimi boleznimi.[glej Opozorilo v škatli ]. Kadar se zdravilo Depakene uporablja pri tej skupini bolnikov, ga je treba uporabljati zelo previdno in kot edino zdravilo. Koristi zdravljenja je treba pretehtati s tveganji. Izkušnje pri epilepsiji so pokazale, da se incidenca smrtne hepatotoksičnosti znatno zmanjša pri starostno starejših skupinah bolnikov, starejših od 2 let.

Mlajši otroci, zlasti tisti, ki prejemajo zdravila, ki inducirajo encime, bodo potrebovali večje vzdrževalne odmerke, da bodo dosegli ciljne skupne in nevezane koncentracije valproata. Pediatrični bolniki (tj. med 3 meseci in 10 leti) imajo 50 % večji očistek, izražen glede na težo (tj. ml/min/kg) kot odrasli. Otroci, starejši od 10 let, imajo farmakokinetične parametre, ki so približni tistim pri odraslih.

Spremenljivost proste frakcije omejuje klinično uporabnost spremljanja skupnih serumskih koncentracij valprojske kisline. Razlaga koncentracij valprojske kisline pri otrocih mora vključevati upoštevanje dejavnikov, ki vplivajo na presnovo v jetrih in vezavo na beljakovine.

Pediatrična klinična preskušanja

Depakote so raziskali v sedmih pediatričnih kliničnih preskušanjih.

Dve od pediatričnih študij sta bili dvojno slepi, s placebom kontrolirani preskušanji za oceno učinkovitosti zdravila Depakote ER za indikacije manije (150 bolnikov, starih od 10 do 17 let, od katerih jih je 76 prejemalo Depakote ER) in migrene (304 bolniki, stari od 12 do 12 let). 17 let, od tega 231 na Depakote ER). Učinkovitost ni bila ugotovljena niti za zdravljenje migrene niti za zdravljenje manije. Najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravili (o katerih so poročali >5 % in dvakrat več kot pri placebu), o katerih so poročali v kontrolirani študiji pediatrične manije, so bili slabost, bolečine v zgornjem delu trebuha, zaspanost, povečan amoniak, gastritis in izpuščaj.

Preostalih pet preskušanj je bilo dolgoročnih varnostnih študij. Za oceno dolgoročne varnosti zdravila Depakote ER za indikacijo manije sta bili izvedeni dve šestmesečni pediatrični študiji (292 bolnikov, starih od 10 do 17 let). Za oceno dolgoročne varnosti zdravila Depakote ER za indikacijo migrene sta bili izvedeni dve dvanajstmesečni pediatrični študiji (353 bolnikov, starih od 12 do 17 let). Izvedena je bila ena dvanajstmesečna študija za oceno varnosti kapsul Depakote Sprinkle pri indikaciji parcialnih epileptičnih napadov (169 bolnikov, starih od 3 do 10 let).

V teh sedmih kliničnih preskušanjih se je izkazalo, da sta varnost in prenašanje zdravila Depakote pri pediatričnih bolnikih primerljivi s tistimi pri odraslih.[glejte Neželeni učinki (6) ].

Toksikologija mladih živali

V študijah valproata pri nezrelih živalih so toksični učinki, ki jih pri odraslih živalih niso opazili, vključevali displazijo mrežnice pri podganah, zdravljenih v neonatalnem obdobju (od 4. dne po porodu), in nefrotoksičnost pri podganah, zdravljenih v neonatalnem in juvenilnem (od 14. dne po porodu) obdobjih. Odmerek brez učinka za te ugotovitve je bil manjši od največjega priporočenega odmerka pri človeku na mg/m2dveosnova.

Geriatrična uporaba

Noben bolnik, starejši od 65 let, ni bil vključen v dvojno slepa prospektivna klinična preskušanja manije, povezane z bipolarno boleznijo. V študiji pregleda primera 583 bolnikov je bilo 72 bolnikov (12 %) starejših od 65 let. Večji odstotek bolnikov, starejših od 65 let, je poročal o nenamernih poškodbah, okužbah, bolečinah, zaspanosti in tremorju.

Prekinitev jemanja valproata je bila občasno povezana s zadnjima dvema dogodkoma. Ni jasno, ali ti dogodki kažejo na dodatno tveganje ali pa so posledica že obstoječe zdravstvene bolezni in sočasne uporabe zdravil pri teh bolnikih.

Študija pri starejših bolnikih z demenco je pokazala zaspanost, povezano z zdravili, in prekinitev zaradi zaspanosti[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.14) ]. Pri teh bolnikih je treba zmanjšati začetni odmerek, pri bolnikih s prekomerno zaspanostjo pa je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali o prekinitvi zdravljenja[glejte Odmerjanje in uporaba (2.2) ].

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje valproata lahko povzroči zaspanost, srčni blok, globoko komo in hipernatremijo. Poročali so o smrtnih primerih; vendar so si bolniki opomogli od ravni valproata do 2120 mcg/mL.

V primerih prevelikega odmerjanja je delež zdravila, ki ni vezan na beljakovine, visok in hemodializa ali tandemska hemodializa in hemoperfuzija lahko povzročita znatno odstranitev zdravila. Koristi izpiranja želodca ali bruhanja se bodo razlikovale glede na čas od zaužitja. Splošne podporne ukrepe je treba izvajati s posebno pozornostjo na vzdrževanje ustreznega izločanja urina.

Poročali so, da nalokson obrne depresivne učinke na osrednje živčevje zaradi prevelikega odmerjanja valproata. Ker bi nalokson teoretično lahko tudi obrnil antiepileptične učinke valproata, ga je treba pri bolnikih z epilepsijo uporabljati previdno.

Opis Depakene

Depakene (valprojska kislina) je karboksilna kislina, označena kot 2-propilpentanojska kislina. Znana je tudi kot dipropilocetna kislina. Valprojska kislina ima naslednjo strukturo:

Valprojska kislina (pKa 4,8) ima molekulsko maso 144 in se pojavlja kot brezbarvna tekočina z značilnim vonjem. Je rahlo topen v vodi (1,3 mg/mL) in zelo topen v organskih topilih.

Kapsule in sirup Depakene so antiepileptiki za peroralno uporabo. Ena mehka elastična kapsula vsebuje 250 mg valprojske kisline. Sirup vsebuje v obliki natrijeve soli 250 mg valprojske kisline na 5 ml.

Neaktivne sestavine

250 mg kapsule: koruzno olje, FD&C Yellow št. 6, želatina, glicerin, železov oksid, metilparaben, propilparaben in titanov dioksid.

Peroralna raztopina: FD&C Red No. 40, glicerin, metilparaben, propilparaben, sorbitol, saharoza, voda ter naravne in umetne arome.

Depakene - klinična farmakologija

Mehanizem delovanja

Valprojska kislina se v prebavilih disociira na valproatni ion. Mehanizmi, s katerimi valproat izvaja svoje terapevtske učinke, niso ugotovljeni. Domnevajo, da je njegovo delovanje pri epilepsiji povezano s povečano koncentracijo gama-aminobutirne kisline (GABA) v možganih.

Farmakodinamika

Razmerje med plazemsko koncentracijo in kliničnim odzivom ni dobro dokumentirano. Eden od dejavnikov, ki prispevajo, je nelinearna vezava valproata na beljakovine, ki je odvisna od koncentracije, kar vpliva na očistek zdravila. Tako spremljanje celotnega serumskega valproata ne more zagotoviti zanesljivega indeksa bioaktivnih vrst valproata.

Na primer, ker je vezava valproata na plazemske beljakovine odvisna od koncentracije, se prosta frakcija poveča s približno 10 % pri 40 mcg/ml na 18,5 % pri 130 mcg/ml. Proste frakcije, višje od pričakovanih, se pojavijo pri starejših, pri bolnikih s hiperlipidemijo ter pri bolnikih z boleznimi jeter in ledvic.

epilepsija

Terapevtski razpon pri epilepsiji se običajno šteje za 50 do 100 mcg/ml celotnega valproata, čeprav je pri nekaterih bolnikih mogoče nadzorovati z nižjimi ali višjimi plazemskimi koncentracijami.

Farmakokinetika

Absorpcija/biološka uporabnost

Enakovredni peroralni odmerki izdelkov Depakote (divalproeks natrij) in kapsul Depakene (valprojska kislina) zagotavljajo sistemsko enakovredne količine valproatnega iona. Čeprav se lahko stopnja absorpcije valproatnih ionov razlikuje glede na uporabljeno formulacijo (tekoča, trdna ali potresena), pogoje uporabe (npr. na tešče ali postprandial) in način dajanja (npr. ali je vsebina kapsule posuta po hrani ali je kapsula vzeta nedotaknjena), bi morale biti te razlike manjšega kliničnega pomena v stanju dinamičnega ravnovesja, doseženem pri kronični uporabi pri zdravljenju epilepsije.

Vendar pa je možno, da so razlike med različnimi izdelki valproata v Tmaksin Cmakslahko pomembno ob začetku zdravljenja. Na primer, v študijah z enkratnim odmerkom je imel učinek hranjenja večji vpliv na hitrost absorpcije tablete Depakote (povečanje Tmaksod 4 do 8 ur) kot pri absorpciji kapsul Depakote posip (povečanje Tmaksod 3,3 do 4,8 ure).

Medtem ko je stopnja absorpcije iz G.I. trakta in nihanje plazemskih koncentracij valproata se razlikujejo glede na režim odmerjanja in formulacijo, učinkovitost valproata kot antikonvulziva pri kronični uporabi verjetno ne bo vplivala. Izkušnje z uporabo režimov odmerjanja od enkrat na dan do štirikrat na dan, kot tudi študije na modelih epilepsije primatov, ki vključujejo infuzijo s konstantno hitrostjo, kažejo, da je skupna dnevna sistemska biološka uporabnost (obseg absorpcije) glavni dejavnik nadzora epileptičnih napadov. in da so razlike v razmerjih med najvišjo in najnižjo koncentracijo v plazmi med formulacijami valproata nepomembne s praktičnega kliničnega stališča.

Sočasna uporaba peroralnih izdelkov valproata s hrano in zamenjava med različnimi formulacijami Depakote in Depakene ne bi smela povzročati kliničnih težav pri zdravljenju bolnikov z epilepsijo.[glejte Odmerjanje in uporaba (2.1) ]. Kljub temu je treba kakršne koli spremembe pri dajanju odmerka ali dodajanje ali prekinitev sočasnih zdravil običajno spremljati natančno spremljanje kliničnega stanja in koncentracij valproata v plazmi.

Distribucija

Vezava na beljakovine

Vezava valproata na plazemske beljakovine je odvisna od koncentracije in prosta frakcija se poveča s približno 10 % pri 40 mcg/ml na 18,5 % pri 130 mcg/ml. Vezava valproata na beljakovine je zmanjšana pri starejših, pri bolnikih s kroničnimi boleznimi jeter, pri bolnikih z okvaro ledvic in v prisotnosti drugih zdravil (npr. aspirina). Nasprotno pa lahko valproat nadomesti nekatera zdravila, vezana na beljakovine (npr. fenitoin, karbamazepin, varfarin in tolbutamid).[glejte Interakcije z zdravili (7.2) za podrobnejše informacije o farmakokinetičnih interakcijah valproata z drugimi zdravili].

Porazdelitev CNS

Koncentracije valproata v cerebrospinalni tekočini (CSF) so približne nevezanim koncentracijam v plazmi (približno 10 % celotne koncentracije).

Presnova

Valproat se skoraj v celoti presnavlja v jetrih. Pri odraslih bolnikih na monoterapiji se 30-50 % danega odmerka pojavi v urinu kot glukuronidni konjugat. Mitohondrijska β-oksidacija je druga glavna metabolna pot, ki običajno predstavlja več kot 40 % odmerka. Običajno se manj kot 15-20 % odmerka izloči z drugimi oksidativnimi mehanizmi. Manj kot 3 % danega odmerka se izloči nespremenjeno z urinom.

Razmerje med odmerkom in celotno koncentracijo valproata je nelinearno; koncentracija se ne poveča sorazmerno z odmerkom, temveč se poveča v manjši meri zaradi nasičene vezave na plazemske beljakovine. Kinetika nevezanega zdravila je linearna.

Odprava

Povprečni plazemski očistek in volumen porazdelitve celotnega valproata sta 0,56 L/h/1,73 mdvein 11 L/1,73 mdve, oz. Povprečni plazemski očistek in volumen porazdelitve za prosti valproat sta 4,6 L/h/1,73 mdvein 92 L/1,73 mdve. Povprečni končni razpolovni čas za monoterapijo z valproatom je bil od 9 do 16 ur po peroralnih režimih odmerjanja od 250 do 1000 mg.

Navedene ocene veljajo predvsem za bolnike, ki ne jemljejo zdravil, ki vplivajo na encimske sisteme presnove v jetrih. Na primer, bolniki, ki jemljejo antiepileptična zdravila, ki inducirajo encime (karbamazepin, fenitoin in fenobarbital), bodo hitreje odstranili valproat. Zaradi teh sprememb očistka valproata je treba intenzivnejše spremljanje koncentracij antiepileptikov, kadar koli uvedemo ali prekinemo sočasne antiepileptike.

Posebne populacije

Učinek starosti

Novorojenčki

Otroci v prvih dveh mesecih življenja imajo izrazito zmanjšano sposobnost izločanja valproata v primerjavi s starejšimi otroki in odraslimi. To je posledica zmanjšanega očistka (morda zaradi zamude pri razvoju glukuronoziltransferaze in drugih encimskih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju valproata), pa tudi povečanega volumna porazdelitve (delno zaradi zmanjšane vezave na plazemske beljakovine). Na primer, v eni študiji je bil razpolovni čas pri otrocih, mlajših od 10 dni, od 10 do 67 ur v primerjavi z razponom od 7 do 13 ur pri otrocih, starejših od 2 meseca.

Otroci

Pediatrični bolniki (tj. med 3 meseci in 10 leti) imajo 50 % večji očistek, izražen glede na težo (tj. ml/min/kg) kot odrasli. Otroci, starejši od 10 let, imajo farmakokinetične parametre, ki so približni tistim pri odraslih.

Starejši

Pokazalo se je, da je sposobnost starejših bolnikov (starost: 68 do 89 let) za izločanje valproata zmanjšana v primerjavi z mlajšimi odraslimi (starostni razpon: 22 do 26 let). Intrinzični očistek se zmanjša za 39 %; prosta frakcija se poveča za 44 %. V skladu s tem je treba pri starejših zmanjšati začetni odmerek[glejte Odmerjanje in uporaba (2.2) ].

Učinek seksa

Ni razlik v prilagojenem nevezanem očisku telesne površine med samci in samicami (4,8 ± 0,17 in 4,7 ± 0,07 L/h na 1,73 mdveoziroma).

Učinek rase

Učinki rase na kinetiko valproata niso raziskani.

Učinek bolezni

Bolezen jeter

Bolezen jeter zmanjša sposobnost izločanja valproata. V eni študiji se je očistek prostega valproata zmanjšal za 50 % pri 7 bolnikih s cirozo in za 16 % pri 4 bolnikih z akutnim hepatitisom v primerjavi s 6 zdravimi osebami. V tej študiji se je razpolovna doba valproata podaljšala z 12 na 18 ur. Bolezen jeter je povezana tudi z zmanjšanimi koncentracijami albumina in večjimi nevezanimi frakcijami (2 do 2,6-kratno povečanje) valproata. V skladu s tem je spremljanje skupnih koncentracij lahko zavajajoče, saj so proste koncentracije lahko znatno povišane pri bolnikih z boleznijo jeter, medtem ko se lahko zdi, da so skupne koncentracije normalne.[glej Opozorilo v škatli , Kontraindikacije (4) , ter Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1) ].

Ledvična bolezen

Pri bolnikih z odpovedjo ledvic (očistek kreatinina) so poročali o rahlem zmanjšanju (27 %) nevezanega očistka valproata.<10 mL/minute); however, hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore, no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus, monitoring total concentrations may be misleading.

Predklinična toksikologija

Karcinogeneza, mutageneza in poslabšanje plodnosti

Karcinogeneza

Valproat so podganam in mišem dajali peroralno v odmerkih 80 in 170 mg/kg/dan (manj kot največji priporočeni odmerek za človeka na mg/mdveosnovi) za dve leti. Primarne ugotovitve so bile povečanje incidence podkožnih fibrosarkomov pri samcih podgan z visokimi odmerki, ki so prejemale valproat, in od odmerka odvisen trend benignih pljučnih adenomov pri miših samcih, ki so prejemale valproat.

Mutageneza

Valproat ni bil mutagenin vitrobakterijski test (Amesov test), ni povzročil prevladujočih smrtonosnih učinkov pri miših in ni povečal pogostnosti kromosomskih aberacij priv živocitogenetska študija na podganah. V študiji pri otrocih z epilepsijo, ki so jemali valproat, so poročali o povečani pogostnosti izmenjave sestrskih kromatid (SCE); te povezave niso opazili v drugi študiji, opravljeni pri odraslih.

Oslabitev plodnosti

V študijah kronične toksičnosti pri mladih in odraslih podganah in psih je uporaba valproata povzročila atrofijo testisov in zmanjšano spermatogenezo pri peroralnih odmerkih 400 mg/kg/dan ali večjih pri podganah (približno enak ali večji od največjega priporočenega odmerka za ljudi (MRHD). ) na mg/mdveosnovi) in 150 mg/kg/dan ali več pri psih (približno enako ali več kot MRHD na mg/mdveosnova). Študije plodnosti pri podganah niso pokazale učinka na plodnost pri peroralnih odmerkih valproata do 350 mg/kg/dan (približno enako MRHD na mg/mdveosnovi) za 60 dni.

Klinične študije

Študije, opisane v naslednjem poglavju, so bile izvedene z uporabo tablet Depakote (divalproex natrij).

epilepsija

Učinkovitost zdravila Depakote pri zmanjševanju incidence kompleksnih parcialnih napadov (CPS), ki se pojavljajo izolirano ali v povezavi z drugimi vrstami epileptičnih napadov, je bila ugotovljena v dveh kontroliranih preskušanjih.

V eni, multiklinični, s placebom kontrolirani študiji, ki je uporabljala dodatno zasnovo (dodatno zdravljenje), je 144 bolnikov, ki so še naprej imeli osem ali več CPS na 8 tednov v 8-tedenskem obdobju monoterapije z odmerki karbamazepina ali fenitoina, ki so zadostovali za zagotovijo plazemske koncentracije znotraj 'terapevtskega razpona' randomizirane tako, da so poleg njihovega prvotnega zdravila proti epilepsiji (AED) prejele bodisi Depakote bodisi placebo. Naključno izbrane bolnike je bilo treba spremljati skupno 16 tednov. Naslednja tabela prikazuje ugotovitve.

Tabela 5. Študija dodatne terapije Mediana incidence CPS na 8 tednov
* Zmanjšanje glede na izhodiščno vrednost je statistično značilno večje za zdravilo Depakote kot pri placebu na ravni p ≦ 0,05.
Dodatno zdravljenje Število bolnikov Izhodiščna incidenca Eksperimentalna pojavnost
Depakote 75 16.0 8,9*
Placebo 69 14.5 11.5

Slika 1 prikazuje delež bolnikov (os X), katerih odstotek zmanjšanja stopnje kompleksnih parcialnih napadov glede na izhodišče je bil vsaj tako velik, kot je navedeno na osi Y v študiji dodatne terapije. Pozitivno odstotno zmanjšanje kaže na izboljšanje (tj. zmanjšanje pogostosti napadov), medtem ko negativno odstotno zmanjšanje kaže na poslabšanje. Tako se pri prikazu te vrste krivulja za učinkovito zdravljenje premakne v levo od krivulje za placebo. Ta številka kaže, da je bil delež bolnikov, ki so dosegli kakršno koli določeno raven izboljšanja, dosledno višji za zdravilo Depakote kot za placebo. Na primer, 45 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Depakote, je imelo ≧ 50 % zmanjšanje stopnje kompleksnih parcialnih napadov v primerjavi s 23 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

Slika 1

V drugi študiji so ocenili sposobnost zdravila Depakote za zmanjšanje incidence CPS, če ga dajemo kot edini AED. Študija je primerjala incidenco CPS med bolniki, randomiziranimi v krak zdravljenja z visokim ali nizkim odmerkom. Bolniki so bili kvalificirani za vstop v randomizirano primerjalno fazo te študije le, če 1) so še naprej imeli 2 ali več CPS na 4 tedne v 8 do 12 tednih dolgem obdobju monoterapije z ustreznimi odmerki AED (tj. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali primidon) in 2) so opravili uspešen prehod v dvotedenskem intervalu na Depakote. Bolnike, ki so vstopili v randomizirano fazo, so nato pripeljali do dodeljenega ciljnega odmerka, postopoma zmanjševali njihov sočasni AED in sledili v presledku do 22 tednov. Vendar je študijo zaključilo manj kot 50 % randomiziranih bolnikov. Pri bolnikih, ki so prešli na monoterapijo z zdravilom Depakote, so bile povprečne skupne koncentracije valproata med monoterapijo 71 oziroma 123 mcg/ml v skupinah z majhnimi odmerki in z visokimi odmerki.

Naslednja tabela prikazuje ugotovitve za vse randomizirane bolnike, ki so imeli vsaj eno oceno po randomizaciji.

Tabela 6. Študija monoterapije Mediana incidence CPS na 8 tednov
* Zmanjšanje od izhodišča je statistično značilno večje za visok odmerek kot nizek odmerek pri ravni p ≦ 0,05.
Zdravljenje Število bolnikov Izhodiščna incidenca Naključna pojavnost faze
Depakote v velikih odmerkih 131 13.2 10,7*
Majhni odmerek Depakote 134 14.2 13.8

Slika 2 prikazuje delež bolnikov (os X), katerih odstotek zmanjšanja kompleksnih parcialnih napadov glede na izhodišče je bil vsaj tako velik, kot je navedeno na osi Y v študiji monoterapije. Pozitivno odstotno zmanjšanje kaže na izboljšanje (tj. zmanjšanje pogostosti napadov), medtem ko negativno odstotno zmanjšanje kaže na poslabšanje. Tako se pri prikazu te vrste krivulja za učinkovitejše zdravljenje premakne v levo od krivulje za manj učinkovito zdravljenje. Ta slika kaže, da je bil delež bolnikov, ki so dosegli določeno stopnjo zmanjšanja, dosledno višji pri visokih odmerkih Depakote kot pri majhnih odmerkih Depakote. Na primer, pri prehodu z monoterapije s karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom ali primidonom na monoterapijo z visokimi odmerki Depakote, 63 % bolnikov ni doživelo nobenih sprememb ali zmanjšanja stopnje kompleksnih parcialnih napadov v primerjavi s 54 % bolnikov, ki so prejemali majhne odmerke Depakote.

Slika 2

Informacije o pediatričnih študijah so predstavljene v poglavju 8.

REFERENCE

  1. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Izpostavljenost fetalnemu antiepileptičnemu zdravilu in kognitivni rezultati pri starosti 6 let (študija NEAD): prospektivna opazovalna študija. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Kako dobavljeno/skladiščenje in rokovanje

Depakene (valprojska kislina) je na voljo kot oranžno obarvane mehke želatinske kapsule s 250 mg valprojske kisline, ki nosijo blagovno znamko Depakene za identifikacijo izdelka, v steklenicah po 100 kapsul (NDC0074-5681-13) in kot rdeča peroralna raztopina, ki vsebuje ekvivalent 250 mg valprojske kisline na 5 ml kot natrijevo sol v steklenicah po 16 unč (NDC0074-5682-16).

Priporočeno shranjevanje: Kapsule shranjujte pri 59-77°F (15-25°C). Peroralno raztopino shranjujte pri temperaturi do 30 °C (86 °F).

Informacije o svetovanju bolnikom

Pacientu svetujte, naj prebere oznako za bolnika, ki jo je odobrila FDA (Vodnik za zdravila).

Hepatotoksičnost

Opozorite bolnike in skrbnike, da so lahko slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, anoreksija, driska, astenija in/ali zlatenica simptomi hepatotoksičnosti in zato zahtevajo takojšnjo nadaljnjo zdravniško oceno[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.1) ].

Pankreatitis

Opozorite bolnike in skrbnike, da so bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje in/ali anoreksija lahko simptomi pankreatitisa in zato zahtevajo takojšnjo nadaljnjo zdravniško oceno[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5,5) ].

Prirojene napake in zmanjšan IQ

Obvestite nosečnice in ženske v rodni dobi (vključno z dekleti, ki začnejo puberteto), da uporaba valproata med nosečnostjo poveča tveganje za prirojene okvare, zmanjšan IQ in nevrorazvojne motnje pri otrocih, ki so bili izpostavljeniv maternici. Svetujte ženskam, naj med jemanjem valproata uporabljajo učinkovito kontracepcijo. Kadar je primerno, tem bolnikom svetujte o alternativnih možnostih zdravljenja. To je še posebej pomembno, kadar se uporaba valproata upošteva za stanje, ki običajno ni povezano s trajno poškodbo ali smrtjo, kot je profilaksa migrenskega glavobola.[glejte Kontraindikacije ( 4 )]. Svetujte bolnikom, naj preberejo Priročnik o zdravilih, ki je prikazan kot zadnji del označevanja[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.2 , 5.3 , 5.4) in uporaba v posebnih populacijah (8.1) ].

Register nosečnosti

Svetujte ženskam v rodni dobi, naj se s svojim zdravnikom pogovorijo o načrtovanju nosečnosti in naj se nemudoma obrnejo na svojega zdravnika, če mislijo, da so noseče.

Spodbujajte ženske, ki jemljejo zdravilo Depakene, da se vpišejo v register nosečnosti severnoameriških antiepileptičnih zdravil (NAAED), če zanosijo. Ta register zbira informacije o varnosti antiepileptikov med nosečnostjo. Za vpis lahko pacienti pokličejo brezplačno številko 1-888-233-2334 ali obiščejo spletno stran http://www.aedpregnancyregistry.org/[glejte Uporaba v posebnih populacijah (8.1) ].

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Svetujte bolnikom, njihovim skrbnikom in družinam, da lahko AED, vključno z zdravilom Depakene, povečajo tveganje za samomorilne misli in vedenje ter naj bodo pozorni na pojav ali poslabšanje simptomov depresije, kakršne koli nenavadne spremembe v razpoloženju ali vedenju ali pojav samomorilnega misli, vedenje ali misli o samopoškodovanju. Naročite pacientom, negovalcem in družinam, naj nemudoma poročajo o zaskrbljujočem vedenju izvajalcem zdravstvenih storitev[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5,7) ].

Hiperamonemija

Bolnike obvestiti o znakih in simptomih, povezanih s hiperamonemično encefalopatijo, in obvestiti zdravnika, če se pojavi kateri od teh simptomov[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.9 , 5.10) ].

Depresija CNS

Ker lahko izdelki z valproatom povzročijo depresijo osrednjega živčevja, zlasti v kombinaciji z drugim zaviralcem osrednjega živčevja (npr. alkoholom), bolnikom svetujemo, naj se ne ukvarjajo z nevarnimi dejavnostmi, kot je vožnja avtomobila ali upravljanje z nevarnimi stroji, dokler ni znano, da ne postanejo zaspani. od droge.

Večorganske preobčutljivostne reakcije

Bolnikom povejte, da je zvišana telesna temperatura, povezana s prizadetostjo drugih organskih sistemov (izpuščaj, limfadenopatija itd.), lahko povezana z zdravilom in jo je treba nemudoma obvestiti zdravnika[glejte Opozorila in previdnostni ukrepi (5.12) ].

©2019 AbbVie Inc.

Revidirano: september 2019

Depakene kapsule

Mfd. avtor Banner Pharmacaps, Inc., High Point, NC 27265 U.S.A.

Za AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, ZDA

Depakene peroralna raztopina

Mfd. avtor AbbVie Inc., Severni Chicago, IL 60064, ZDA

ALI z DPT Laboratories, Ltd., San Antonio, TX 78215, ZDA

Za AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, ZDA

VODNIK ZA ZDRAVILA

DEPAKOTE JE(dep-a-kOte)
(divalproeks natrij)
Tablete s podaljšanim sproščanjem

DEPAKOTE(dep-a-kOte)
(divalproeks natrij)
Tablete

DEPAKOTE(dep-a-kOte)
(divalproex natrijeve kapsule z odloženim sproščanjem)
Potresemo kapsule

Depakene(zelen)
(valprojska kislina)
Kapsule in peroralna raztopina

Preden začnete jemati zdravilo Depakote ali Depakene in vsakič, ko dobite polnilo, preberite ta priročnik za zdravila. Morda bodo nove informacije. Te informacije ne nadomeščajo pogovora z vašim zdravstvenim delavcem o vašem zdravstvenem stanju ali zdravljenju.

Katere so najpomembnejše informacije, ki jih moram vedeti o Depakote in Depakene?

Ne prenehajte jemati zdravila Depakote ali Depakene, ne da bi se prej pogovorili s svojim zdravstvenim delavcem.

Nenadna ustavitev zdravila Depakote ali Depakene lahko povzroči resne težave.

Depakote in Depakene lahko povzročita resne neželene učinke, vključno z:

  1. Resne poškodbe jeter, ki lahko povzročijo smrt, zlasti pri otrocih, mlajših od 2 let.Tveganje za to resno okvaro jeter je verjetneje v prvih 6 mesecih zdravljenja.

    Takoj pokličite svojega zdravstvenega delavca, če opazite katerega od naslednjih simptomov:
    • slabost ali bruhanje, ki ne mine
    • izguba apetita
    • bolečina na desni strani trebuha (trebuh)
    • temen urin
    • otekanje obraza
    • porumenelost vaše kože ali beločnic vaših oči
    V nekaterih primerih se lahko poškodba jeter nadaljuje kljub prenehanju jemanja zdravila.

  2. Depakote ali Depakene lahko škodita vašemu nerojenemu otroku.
    • Če jemljete Depakote ali Depakene med nosečnostjo zaradi kakršnega koli zdravstvenega stanja, je vaš otrok izpostavljen tveganju za resne prirojene okvare, ki prizadenejo možgane in hrbtenjačo in se imenujejo spina bifida ali okvare nevralne cevi. Te okvare se pojavijo pri 1 do 2 od vsakih 100 dojenčkov, rojenih materam, ki uporabljajo to zdravilo med nosečnostjo. Te okvare se lahko začnejo v prvem mesecu, še preden veste, da ste noseči. Pojavijo se lahko tudi druge prirojene okvare, ki prizadenejo strukture srca, glave, rok, nog in odprtine, kjer izstopa urin (sečnica) na dnu penisa.
    • Prirojene napake se lahko pojavijo tudi pri otrocih, rojenih ženskam, ki ne jemljejo nobenih zdravil in nimajo drugih dejavnikov tveganja.
    • Jemanje dodatkov folne kisline pred zanositvijo in med zgodnjo nosečnostjo lahko zmanjša možnost rojstva otroka z okvaro nevralne cevi.
    • Če jemljete Depakote ali Depakene med nosečnostjo zaradi kakršnega koli zdravstvenega stanja, obstaja tveganje za nižji IQ vašega otroka.
    • Morda obstajajo druga zdravila za zdravljenje vašega stanja, ki imajo manjšo možnost, da povzročijo prirojene okvare, zmanjšan IQ ali druge motnje pri vašem otroku.
    • Noseče ženske ne smejo jemati zdravila Depakote ali Depakene za preprečevanje migrenskih glavobolov.
    • Vse ženske v rodni dobi (vključno z dekleti od začetka pubertete) se morajo pogovoriti s svojim zdravstvenim delavcem o uporabi drugih možnih zdravljenj namesto Depakote ali Depakene. Če se odločite za uporabo zdravila Depakote ali Depakene, morate uporabiti učinkovito kontracepcijo (kontracepcijo).
    • Takoj obvestite svojega zdravstvenega delavca, če med jemanjem zdravila Depakote ali Depakene zanosite. Vi in vaš zdravstveni delavec se morate odločiti, ali boste med nosečnostjo še naprej jemali zdravilo Depakote ali Depakene.
    • Register nosečnosti: Če med jemanjem zdravila Depakote ali Depakene zanosite, se posvetujte s svojim zdravstvenim delavcem o vpisu v Severnoameriški register nosečnosti proti epileptičnim zdravilom. V ta register se lahko vpišete tako, da pokličete brezplačno številko 1-888-233-2334 ali obiščete spletno stran http://www.aedpregnancyregistry.org/. Namen tega registra je zbiranje informacij o varnosti antiepileptikov med nosečnostjo.

  3. Vnetje trebušne slinavke, ki lahko povzroči smrt.

    Takoj pokličite svojega zdravstvenega delavca, če imate katerega od teh simptomov:
    • hude bolečine v trebuhu, ki jih lahko čutite tudi v hrbtu
    • slabost ali bruhanje, ki ne mine
  4. Tako kot druga antiepileptična zdravila lahko tudi Depakote ali Depakene povzročita samomorilne misli ali dejanja pri zelo majhnem številu ljudi, približno 1 od 500.

    Takoj pokličite zdravstvenega delavca, če imate katerega od teh simptomov, še posebej, če so novi, slabši ali vas skrbijo:
    • misli o samomoru ali smrti
    • poskusi samomora
    • nova ali hujša depresija
    • nova ali hujša tesnoba
    • občutek vznemirjenosti ali nemirnosti
    • napadi panike
    • težave s spanjem (nespečnost)
    • nova ali slabša razdražljivost
    • ravnanje agresivno, jezno ali nasilno
    • delujejo na nevarne impulze
    • izredno povečana aktivnost in govorjenje (manija)
    • druge nenavadne spremembe v vedenju ali razpoloženju
    Kako lahko opazim zgodnje simptome samomorilnih misli in dejanj?
    • Bodite pozorni na kakršne koli spremembe, zlasti nenadne spremembe v razpoloženju, vedenju, mislih ali občutkih.
    • Vse nadaljnje obiske pri svojem izvajalcu zdravstvenega varstva imejte po načrtovanih.
    Po potrebi med obiski pokličite svojega zdravstvenega delavca, še posebej, če vas skrbijo simptomi.

    Ne prenehajte z zdravilom Depakote ali Depakene, ne da bi se prej pogovorili z zdravstvenim delavcem.Nenadna ustavitev zdravila Depakote ali Depakene lahko povzroči resne težave. Nenadna prekinitev zdravljenja z zdravilom za epilepsijo pri bolniku z epilepsijo lahko povzroči napade, ki se ne bodo prenehali (status epilepticus).

    Samomorilne misli ali dejanja lahko povzročijo stvari, ki niso zdravila. Če imate samomorilne misli ali dejanja, lahko vaš zdravstveni delavec preveri druge vzroke.

Kaj sta Depakote in Depakene?

Depakote in Depakene sta na voljo v različnih dozirnih oblikah z različnimi uporabami.

Tablete Depakote in tablete s podaljšanim sproščanjem Depakoteali se uporabljajo zdravila na recept:

  • za zdravljenje maničnih epizod, povezanih z bipolarno motnjo
  • samostojno ali z drugimi zdravili za zdravljenje:
    • kompleksni parcialni napadi pri odraslih in otrocih, starih 10 let in več
    • enostavni in zapleteni absence epileptični napadi, z drugimi vrstami napadov ali brez njih
  • za preprečevanje migrenskih glavobolov

Depakene (raztopine in tekoče kapsule) in Depakote Sprinkle kapsuleso zdravila na recept, ki se uporabljajo samostojno ali skupaj z drugimi zdravili za zdravljenje:

  • kompleksni parcialni napadi pri odraslih in otrocih, starih 10 let in več
  • enostavni in zapleteni absence epileptični napadi, z drugimi vrstami napadov ali brez njih

Kdo ne sme jemati zdravila Depakote ali Depakene?

Ne jemljite zdravila Depakote ali Depakene, če:

  • imajo težave z jetri
  • imate ali mislite, da imate genetsko težavo z jetri, ki jo povzroča mitohondrijska motnja (npr. Alpers-Huttenlocherjev sindrom)
  • ste alergični na natrijev divalproeks, valprojsko kislino, natrijev valproat ali katero koli sestavino zdravila Depakote ali Depakene. Za celoten seznam sestavin zdravila Depakote in Depakene si oglejte konec tega letaka.
  • imajo genetsko težavo, imenovano motnja cikla sečnine
  • ga jemljete za preprečevanje migrenskih glavobolov in ste noseči ali pa bi lahko zanosili, ker ne uporabljate učinkovite kontracepcije (kontracepcije)

Kaj naj povem svojemu zdravstvenemu delavcu, preden vzamem zdravilo Depakote ali Depakene?

Preden vzamete Depakote ali Depakene, obvestite svojega zdravstvenega delavca, če:

  • imajo genetske težave z jetri, ki jih povzroča mitohondrijska motnja (npr. Alpers-Huttenlocherjev sindrom)
  • piti alkohol
  • ste noseči ali dojite. Depakote ali Depakene lahko prehaja v materino mleko. Če jemljete Depakote ali Depakene, se pogovorite s svojim zdravstvenim delavcem o najboljšem načinu hranjenja otroka.
  • imate ali ste imeli depresijo, težave z razpoloženjem ali samomorilne misli ali vedenje
  • imate kakršna koli druga zdravstvena stanja

Povejte svojemu izvajalcu zdravstvenih storitev o vseh zdravilih, ki jih jemljete,vključno z zdravili na recept in brez recepta, vitamini, zeliščnimi dodatki in zdravili, ki jih jemljete kratek čas.

Jemanje zdravila Depakote ali Depakene z nekaterimi drugimi zdravili lahko povzroči neželene učinke ali vpliva na njihovo delovanje. Ne začnite jemati ali prenehati jemati drugih zdravil, ne da bi se pogovorili s svojim zdravstvenim delavcem.

Spoznajte zdravila, ki jih jemljete. Imejte njihov seznam in ga pokažite svojemu izvajalcu zdravstvenih storitev in farmacevtu vsakič, ko dobite novo zdravilo.

Kako naj vzamem Depakote ali Depakene?

  • Vzemite Depakote ali Depakene natančno tako, kot vam je naročil vaš zdravstveni delavec. Vaš zdravstveni delavec vam bo povedal, koliko zdravila Depakote ali Depakene morate vzeti in kdaj ga vzeti.
  • Zdravnik vam lahko spremeni odmerek.
  • Ne spreminjajte odmerka zdravila Depakote ali Depakene, ne da bi se pogovorili s svojim zdravstvenim delavcem.
  • Ne prenehajte jemati zdravila Depakote ali Depakene, ne da bi se prej pogovorili s svojim zdravstvenim delavcem. Nenadna ustavitev zdravila Depakote ali Depakene lahko povzroči resne težave.
  • Tablete Depakote, tablete Depakote ER ali kapsule Depakene pogoltnite cele. Ne zdrobite ali žvečite tablet Depakote, tablet Depakote ER ali kapsul Depakene. Povejte svojemu zdravstvenemu delavcu, če ne morete pogoltniti zdravila Depakote ali Depakene cele. Morda boste potrebovali drugo zdravilo.
  • Kapsule Depakote Sprinkle lahko pogoltnete cele ali pa jih odprete in vsebino potresete po majhni količini mehke hrane, kot je jabolčna omaka ali puding. Za podrobna navodila o uporabi kapsul Depakote Sprinkle glejte Vodnik za uporabo na koncu tega Vodnika za zdravila.
  • Če vzamete preveč zdravila Depakote ali Depakene, takoj pokličite svojega zdravstvenega delavca ali lokalni center za zastrupitve.

Čemu se moram izogibati med jemanjem zdravila Depakote ali Depakene?

  • Depakote in Depakene lahko povzročita zaspanost in omotico. Med jemanjem zdravila Depakote ali Depakene ne pijte alkohola in ne jemljite drugih zdravil, ki povzročajo zaspanost ali omotico, dokler se ne pogovorite s svojim zdravnikom. Jemanje zdravila Depakote ali Depakene z alkoholom ali zdravili, ki povzročajo zaspanost ali omotico, lahko poslabša vašo zaspanost ali omotico.
  • Ne vozite avtomobila in ne upravljajte z nevarnimi stroji, dokler ne veste, kako zdravilo Depakote ali Depakene vpliva na vas. Depakote in Depakene lahko upočasnita vaše razmišljanje in motorične sposobnosti.

Kakšni so možni neželeni učinki zdravila Depakote ali Depakene?

  • GlejKatere so najpomembnejše informacije, ki jih moram vedeti o Depakote ali Depakene?

Depakote ali Depakene lahko povzročita resne neželene učinke, vključno z:

  • Težave s krvavitvami:rdeče ali vijolične lise na koži, modrice, bolečine in otekanje sklepov zaradi krvavitve ali krvavitve iz ust ali nosu.
  • Visoka raven amoniaka v krvi:občutek utrujenosti, bruhanje, spremembe v duševnem stanju.
  • Nizka telesna temperatura (hipotermija):padec telesne temperature na manj kot 95 °F, občutek utrujenosti, zmedenosti, kome.
  • Alergijske (preobčutljivostne) reakcije:vročina, kožni izpuščaj, koprivnica, rane v ustih, mehurji in luščenje kože, otekanje bezgavk, otekanje obraza, oči, ustnic, jezika ali grla, težave pri požiranju ali dihanju.
  • Zaspanost ali zaspanost pri starejših.Ta skrajna zaspanost lahko povzroči, da jeste ali pijete manj, kot bi običajno. Povejte svojemu zdravniku, če ne morete jesti ali piti, kot običajno. Zdravnik vam bo morda začel z manjšim odmerkom zdravila Depakote ali Depakene.

Takoj pokličite svojega zdravstvenega delavca, če imate katerega od zgoraj navedenih simptomov.

Pogosti neželeni učinki zdravila Depakote in Depakene vključujejo:

  • slabost
  • glavobol
  • zaspanost
  • bruhanje
  • šibkost
  • tremor
  • vrtoglavica
  • bolečine v trebuhu
  • zamegljen vid
  • dvojni vid
  • driska
  • povečan apetit
  • povečanje telesne mase
  • izguba las
  • izguba apetita
  • težave s hojo ali koordinacijo

To niso vsi možni neželeni učinkiDepakote ali Depakene. Za več informacij se posvetujte s svojim zdravstvenim delavcem ali farmacevtom.

Povejte svojemu zdravstvenemu delavcu, če imate kateri koli neželeni učinek, ki vas moti ali ne izgine.

Pokličite svojega zdravnika za zdravniški nasvet glede neželenih učinkov. Neželene učinke lahko prijavite FDA na 1-800-FDA-1088.

Kako naj shranim Depakote ali Depakene?

  • Tablete Depakote s podaljšanim sproščanjem shranjujte pri temperaturi od 59 °F do 86 °F (15 °C do 30 °C).
  • Tablete Depakote z odloženim sproščanjem shranjujte pri temperaturi do 30 °C (86 °F).
  • Kapsule Depakote Sprinkle hranite pri temperaturi do 77 °F (25 °C).
  • Kapsule Depakene shranjujte pri 59 °F do 77 °F (15 °C do 25 °C).
  • Shranjujte peroralno raztopino Depakene pri temperaturi do 30 °C (86 °F).

Depakote ali Depakene in vsa zdravila hranite izven dosega otrok.

Splošne informacije o varni in učinkoviti uporabi zdravila Depakote ali Depakene

Zdravila se včasih predpisujejo za namene, ki niso navedeni v navodilih za zdravila. Ne uporabljajte zdravila Depakote ali Depakene za stanje, za katerega ni bilo predpisano. Ne dajajte zdravila Depakote ali Depakene drugim ljudem, tudi če imajo enake simptome kot vi. Lahko jim škodi.

Ta priročnik o zdravilih povzema najpomembnejše informacije o zdravilu Depakote ali Depakene. Če želite več informacij, se pogovorite s svojim zdravstvenim delavcem. Svojega farmacevta ali zdravstvenega delavca lahko zaprosite za informacije o zdravilu Depakote ali Depakene, ki je napisana za zdravstvene delavce.

Za več informacij obiščite www.rxabbvie.com ali pokličite 1-800-633-9110.

Katere so sestavine zdravila Depakote ali Depakene?

Depakote:

Aktivna sestavina: natrijev divalproeks

Neaktivne sestavine:

  • Depakote tablete s podaljšanim sproščanjem:FD&C Blue No. 1, hipromeloza, laktoza, mikrokristalna celuloza, polietilen glikol, kalijev sorbat, propilen glikol, silicijev dioksid, titanov dioksid in triacetin. 500 mg tablete vsebujejo tudi železov oksid in polidekstrozo.
  • Depakote tablete:celulozni polimeri, diacetilirani monogliceridi, povidon, predželatiniziran škrob (vsebuje koruzni škrob), silikagel, smukec, titanov dioksid in vanilin.
    • Posamezne tablete vsebujejo tudi:
      125 mg tablete: FD&C modra št. 1 in FD&C rdeča št. 40,
      250 mg tablete:FD&C Rumena št. 6 in železov oksid,
      500 mg tablete:D&C Rdeča št. 30, FD&C modra št. 2 in železov oksid.
  • Depakote Sprinkle kapsule:celulozni polimeri, D&C Red No. 28, FD&C Blue No. 1 želatina, železov oksid, magnezijev stearat, silikagel, titanov dioksid in trietil citrat.

Depakene:

Aktivna sestavina: valprojska kislina

Neaktivne sestavine:

  • Depakene kapsule:koruzno olje, FD&C Yellow št. 6, želatina, glicerin, železov oksid, metilparaben, propilparaben in titanov dioksid.
  • Depakene peroralna raztopina:FD&C Red No. 40, glicerin, metilparaben, propilparaben, sorbitol, saharoza, voda ter naravne in umetne arome.

Depakote ER:
250 mgje Mfd. avtor AbbVie LTD, Barceloneta, PR 00617
500 mgje Mfd. avtor AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064 ZDA ali
AbbVie LTD, Barceloneta, PR 00617
Za AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064 U.S.A.

Depakote tablete:
Mfd. avtor AbbVie LTD, Barceloneta, PR 00617
Za AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, ZDA

Depakote Sprinkle kapsule:
AbbVie Inc., Severni Chicago, IL 60064, ZDA

Depakene kapsule:
Mfd. avtor Banner Pharmacaps, Inc., High Point, NC 27265 U.S.A.
Za AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, ZDA

Depakene peroralna raztopina:
Mfd. avtor AbbVie Inc., Severni Chicago, IL 60064, ZDA
ALI z DPT Laboratories, Ltd., San Antonio, TX 78215, ZDA
Za AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, ZDA

Ta priročnik za zdravila je odobrila ameriška uprava za hrano in zdravila.

©2019 AbbVie Inc.

Revidirano: september 2019

NDC 0074–5682–16

16 fl oz

Depakene®

VALPROJSKA KISLINA ORALNA RAZtopina, USP

250 mg na 5 ml

Vsakemu bolniku izdajte priloženi priročnik za zdravila.

Rx samo abbvie

kako ugotoviti, če imate modre kroglice

NDC 0074–5681–13

100 kapsul

Depakene®

KAPSULE VALPROINSKE KISLINE, USP

250 mg

Vsakemu bolniku izdajte priloženi priročnik za zdravila.

Rx samo abbvie

Depakene
raztopina valprojske kisline
informacije o izdelku
tip izdelka OZNAKA ZDRAVILA NA REPETU ZA LJUDI Koda artikla (vir) NDC: 0074-5682
Pot upravljanja USTNO Urnik DEA
Aktivna sestavina/aktivni del
Ime sestavine Osnova moči Moč
VALPROJSKA KISLINA (VALPROJSKA KISLINA) VALPROJSKA KISLINA 250 mg v 5 ml
Neaktivne sestavine
Ime sestavine Moč
PROPILPARABEN
FD&C RDEČA ŠT. 40
VODA
SAHROZA
VANILIN
SORBITOL
GLYCERIN
METILPARABEN
Embalaža
# Šifra artikla Opis paketa
eno NDC: 0074-5682-16 473 ml v 1 steklenički
Tržne informacije
Tržna kategorija Številka prijave ali navedba monografije Datum začetka trženja Končni datum trženja
NDA NDA018082 28. 2. 1978 17. 7. 2019
Depakene
kapsula valprojske kisline, napolnjena s tekočino
informacije o izdelku
tip izdelka OZNAKA ZDRAVILA NA REPETU ZA LJUDI Koda artikla (vir) NDC: 0074-5681
Pot upravljanja USTNO Urnik DEA
Aktivna sestavina/aktivni del
Ime sestavine Osnova moči Moč
VALPROJSKA KISLINA (VALPROJSKA KISLINA) VALPROJSKA KISLINA 250 mg
Neaktivne sestavine
Ime sestavine Moč
ŽELEZOV OKSID RDEČ
GLYCERIN
METILPARABEN
PROPILPARABEN
FD&C RUMENA ​​ŠT. 6
TITANOV DIOKSID
KORUZNO OLJE
ŽELATINA, NEDOLOČENA
Značilnosti izdelka
Barva ORANŽNA (oranžna) Rezultat brez ocene
Oblika KAPSULA Velikost 19 mm
Okus Koda odtisa Depakene
Vsebuje
Embalaža
# Šifra artikla Opis paketa
eno NDC: 0074-5681-13 100 KAPSULA, TEKOČINA, POLNJENA v 1 STEKLENICI
Tržne informacije
Tržna kategorija Številka prijave ali navedba monografije Datum začetka trženja Končni datum trženja
NDA NDA018081 28. 2. 1978 11. 10. 2019
Označevalec -AbbVie Inc. (078458370)
AbbVie Inc.